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Graph-based method development for Computer-Aided Drug Design
Oliver Wieder
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus d. Bereich Lebenswissenschaften (DissG: Pharmazie)
Betreuer*in
Thierry Langer
DOI
10.25365/thesis.71515
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29351.33756.963737-3
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Die Graphentheorie ist einer der am schnellsten wachsenden Zweige der Mathematik, und ihre Bedeutung bei der Entwicklung von Algorithmen für Computeranwendungen ist von besonderer Bedeutung. Sie ist das Studium mathematischer Strukturen, welche allgemein als Graphen bezeichnet werden. Beim Umgang mit der komplexen Struktur biologischer Systeme haben sich graphbasierte Darstellungen als eines der aussichtsreichsten Konzepte erwiesen, um ihre zugrunde liegende Komplexität zu abstrahieren und zu vereinfachen. Das Ziel dieser Doktorarbeit ist es die Vorteile von graphbasierte Darstellungen zu nutzen um Methoden in zwei Bereichen der computergestützten Arzneimittelforschung (CADD) zu entwickeln. Der erste Bereich besteht aus Methoden, welche die Vorhersagen wichtiger physikalisch-chemischer Eigenschaften verbessern. Hierbei werden molekulare Graphendarstellungen verwendet um mit Hilfe von Graph-Neuronalen-Netzen verbesserte Vorhersagen zu erzielen. Der zweite Bereich behandelt strukturbasierte Pharmakophormodelle die während molekulardynamischen Simulationen erstellt wurden. Hierbei werden in einer neuartigen graphbasierten hierarchischen Darstellung die Interpretierbarkeit und die Zusammenhänge von unterschiedlichen Pharmacophoremodellen verdeutlicht. Mit Hilfe von diesen neuartigen Ansätze konnten wir Lipophilie, Wasserlöslichkeit und $pK_a$ Vorhersagen im Vergleich zu modernsten Methoden verbessern. Darüber hinaus wird gezeigt, dass graphbasierte Darstellungen ein spannendes und vielversprechendes Konzept sind um die Zusammenhänge strukturbasierte Pharmakophormodelle die während der molekulardynamischen Simulation erstellt wurden aufzuzeigen. Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass die Möglichkeiten von graphbasierter Methoden innerhalb des CADD Bereichs vielfältig sind und hoffentlich in der Zukunft eine größere Aufmerksamkeit bekommen.
Abstract
(Englisch)
Graph theory is one of the fastest expanding branches within mathematics, and its importance in developing algorithms for computer applications is particularly interesting. It is the study of mathematical structures known as graphs. When dealing with the intrinsic complexity of biological systems, graph-based representations have shown to be one of the most promising concepts to abstract and simplify their underlying complexity. This doctoral thesis tries to utilize some of its advantages to develop methods in two areas within computer-aided drug discovery (CADD). The first is to improve essential physicochemical property predictions by directly applying molecular graph representations to graph neural networks. The second is to represent structure-based pharmacophore models derived from molecular dynamic simulations in a novel hierarchical graph representation to aid its interpretability. By doing so, we were able to improve lipophilicity, aqueous solubility, and microstate $pK_a$ value predictions compared to state-of-the-art methods. Furthermore, we showed that graph-based representations are an exciting and promising concept to help visualize structure-based pharmacophore models obtained during molecular dynamic simulation. These results highlight the possibilities and opportunities of graph-based methods within CADD.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
KI Künstliche Intelligenz Frühe Medikamentenforschung Pharmacophore Neuronale Netze Struktur-Basierte Medikamentenforschung Graphen
Schlagwörter
(Englisch)
AI Neural Networks Graph-based representation GNN Pharmacophore Drug discovery structure-based drug discovery
Autor*innen
Oliver Wieder
Haupttitel (Englisch)
Graph-based method development for Computer-Aided Drug Design
Paralleltitel (Deutsch)
Graph-basierte Methoden Entwicklung für Computer-Aided Drug Design
Publikationsjahr
2022
Umfangsangabe
3, 126, iii-iv Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Nils Kriege ,
Timur Madzhidov
Klassifikationen
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie ,
44 Medizin > 44.40 Pharmazie, Pharmazeutika ,
44 Medizin > 44.41 Pharmazeutische Biologie ,
44 Medizin > 44.42 Pharmazeutische Chemie ,
54 Informatik > 54.62 Datenstrukturen ,
54 Informatik > 54.70 Computermethodik: Allgemeines ,
54 Informatik > 54.72 Künstliche Intelligenz
AC Nummer
AC16564997
Utheses ID
62731
Studienkennzahl
UA | 796 | 610 | 449 |