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Investigating differences of protein-ligand interactions by molecular docking comparing human and mouse OCT1
Mert Basaran
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Drug Discovery and Development
Betreuer*in
Barbara Zdrazil
DOI
10.25365/thesis.71832
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-17954.82998.634853-5
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Der organische Kationen Transporter Typ 1 des Menschen (hOCT1) mit dem Gensymbol SLC22A1, wird überwiegend in der Leber exprimiert und befindet sich hauptsächlich in der basolateralen Membran von Hepatozyten. OCT1 ermöglicht durch erleichterte Diffusion die Aufnahme von strukturell sehr unterschiedlichen endogenen Verbindungen und Xenobiotika. Obwohl Polyspezifität eines seiner charakteristischsten Merkmale ist, sind die Mechanismen der Substratbindung und des Transports noch nicht vollständig aufgeklärt, was vermutlich darauf zurückzuführen ist, dass keine Kristallstruktur zur Verfügung steht. Um die genauen Ursachen dieser einzigartigen Fähigkeiten zu entschlüsseln, konzentrierte sich die vorliegende Arbeit auf die Untersuchung von Protein-Liganden-Interaktionen, indem OCT1 von Mensch und Maus mit strukturbasierten Methoden wie dem molekularen Docking verglichen wurde. Den Grundstein für diese Forschungsarbeit legten Prof. Tzvetkov und Dr. Meyer, unsere Kollaborationspartner aus der Universität Greifswald, mit ihren vielversprechenden Laborergebnissen. Durch Mutagenese-Analysen, wie z.B. Single-Point- Mutationen in OCT1 von Mensch und Maus, konnten einzelne Aminosäuren im OCT1-Protein identifiziert werden, die die Speziesunterschiede für die beiden zugelassenen Medikamente Fenoterol und Trospium bewirken. Daher wurden Open-Source-Docking-Programme wie AutoDock Vina und AutoDock 4, die beide im Rahmen der AutoDock-Suite entwickelt wurden, verwendet, um ausschlaggebende Wechselwirkungen zu untersuchen, damit ein besseres Verständnis des Mechanismus hinsichtlich der OCT1- Polyspezifität zu erlangen. Darüber hinaus wird mithilfe von computerbasierten Methoden versucht experimentellen Daten zu belegen, als auch neue entscheidende Aminosäuren zu identifizieren.
Abstract
(Englisch)
The human organic cation transporter 1 (hOCT1), encoded by the SLC22A1 gene, is most abundantly expressed in the liver, mainly in the basolateral membrane of hepatocytes. OCT1 operates by facilitated diffusion mediating the uptake of structurally highly diverse endogenous compounds and xenobiotics. Although polyspecificity is one of its most characteristic features, the mechanisms of drug-binding and transport are not fully uncovered yet, presumably due to unavailability of any crystal structure. To unravel the mechanistic details of this unique feature, the present work focused on the investigation of protein-ligand interactions comparing human and mouse OCT1 using structure-based methods such as molecular docking. The motive for this research study is based on the experimental results generated by Prof. Tzvetkov and Dr. Meyer, our collaborators from the University of Greifswald. By performing mutagenesis analysis, as for instance single-point mutations in human and mouse OCT1, single amino acids in the OCT1 protein that confer the species differences for two approved drugs, fenoterol and trospium, could be identified. Therefore, open-source docking programs such as AutoDock Vina and AutoDock 4, both developed under the AutoDock suite, were used to investigate crucial interactions to get a clearer understanding of the mechanism providing OCT1 polyspecificity, to identify single residues that support experimental data, and to suggest new residues of interest.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Bioinformatik Chemoinformatik Struktur-basierte Wirkstoffdesign Molekulares Docking OCT1 Fenoterol Trospium AutoDock Vina AutoDock4
Schlagwörter
(Englisch)
Bioinformatic Chemoinformatic Structure-based Drug Design Molecular Docking OCT1 Fenoterol Trospium AutoDock Vina AutoDock4
Autor*innen
Mert Basaran
Haupttitel (Englisch)
Investigating differences of protein-ligand interactions by molecular docking comparing human and mouse OCT1
Paralleltitel (Deutsch)
Untersuchung von Unterschieden bei Protein-Ligand-Interaktionen durch molekulares Docking im Vergleich zwischen OCT1 von Mensch und Maus
Publikationsjahr
2022
Umfangsangabe
205 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Barbara Zdrazil
AC Nummer
AC16591519
Utheses ID
63417
Studienkennzahl
UA | 066 | 606 | |