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Synthesis of new anticancer compounds with tetracyclic nucleus
Theerachart Leepasert
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Betreuer*in
Peter Matyus
DOI
10.25365/thesis.7016
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30261.03803.706870-3
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Naturwissenschaften. Im Zuge dieser Arbeit sollten drei Serien von DNA-interkalierenden Verbindungen synthetisiert sowie ein neuer synthetischer Zugang zu Ellipticin (49) geschaffen werden. In der ersten Serie (107-109, 114, 120, 124) wurde eine Reihe Pyridin-anellierter Carbazole durch Anlagerung verschiedener Aminoalkyl- und Hydroxyalkylsulfidseitenketten an den Stickstoff des Pyrrolringes hergestellt. Sämtliche Verbindungen zeigten starke Zytotoxizität gegen NClH460 Zelllinien. Außerdem wiesen die Verbindungen 109, 114 und 124 moderate Zytotoxizität gegen SKOV3 Zelllinien auf. Der zweiten Serie lag die Reaktion von 6,7-Dichlor-5,8-isochinolindion oder 6,7-Dichlor-5,8-Chinazolindion und als zweitem Edukt substituiertes 2-Aminopyridin oder unsubstituiertes 2-Aminopyridin zugrunde, die zu den Verbindungen 128(a,b), 134(a,b), 136a und 143a führten. Zusätzlich konnte an Substanz 128a eine Aminoseitenkette eingeführt werden, wodurch die Darstellung von Verbindung 138b ermöglicht wurde. Die dritte Serie wurde durch nukleophile aromatische Substitution an Anthrapyrazol mit verschiedenen Aminen realisiert, daraus resultierten die Verbindungen 155, 157, 159, 161, 163 und 165. Die letzten beiden Serien werden derzeit noch auf ihre krebshemmende zytostatische Wirkung getestet. Für Ellipticin sollte eine neue, besonders kurze Synthese via Buchwald-Hartwig-Kopplung und anschließender Ringschlussmethode ent¬wickelt werden. Dies konnte zwar nicht realisiert werden, die Synthese der Schlüsselverbindung 169 wurde jedoch erfolgreich auf drei Schritte verkürzt, was zumindest einer Optimierung der in den letzten Publikationen diskutierten Syntheseroute entspricht.
Abstract
(Englisch)
Three series of DNA intercalating agents were modified and synthesized and a novel synthetic approach to ellipticine (49) was investigated. In the first series (107-109, 114, 120, 124), pyridocarbazoles have been assembled by attachment of various amino alkyl and hydroxy alkyl sulfide side chains on the nitrogen atom of pyrrole ring. All of them showed strong cytotoxicity against NClH460 cell lines. Moreover 109, 114, and 124 presented moderate cytotoxicity against SKOV3 cell lines. The second series was the reaction between 6,7-dichloro-5,8-isoquinolinedione/6,7-dichloro-5,8-quinazolinedione and substituted 2-aminopyridine/2-aminopyridine, yielding to new tetracyclic compounds 128(a,b), 134(a,b), 136a, and 143a. Moreover, 128a could be introduced amine side chain at ring A to provide 138b. The third series was synthesized by nucleophilic aromatic substitution of anthrapyrazole (153) with various amines, leading to 155, 157, 159, 161, 163, and 165. Both the second and the third series are being investigated concerning anticancer activity. Finally, Buchwald-Hartwig coupling and ring closure method could not be employed for the aspired shortest route to ellipticine. However, key intermediate 169 could be successfully synthesized in three steps, shorter than in recent reports described.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
tetracyclic anticancer compounds
Schlagwörter
(Deutsch)
tetrazyklischer krebshemmende Substanzen
Autor*innen
Theerachart Leepasert
Haupttitel (Englisch)
Synthesis of new anticancer compounds with tetracyclic nucleus
Paralleltitel (Deutsch)
Synthese neuer krebshemmender Substanzen mit tetrazyklischer Grundstruktur
Publikationsjahr
2009
Umfangsangabe
259 S. : graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Peter Matyus ,
Marko Mihovilovic
Klassifikation
35 Chemie > 35.50 Organische Chemie: Allgemeines
AC Nummer
AC07452470
Utheses ID
6345
Studienkennzahl
UA | 091 | 419 | |