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In silico investigation of cytochrome P450 inhibition by peptides
Iris Hauser
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Pharmazie
Betreuer*in
Johannes Kirchmair
DOI
10.25365/thesis.72007
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-15919.96712.285466-0
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Wir sind täglich einer Vielzahl von Stoffen ausgesetzt, wie Umweltgifte, Kosmetika, Lebensmittel oder Arzneistoffen, sogenannten Xenobiotika. Die Abbaumechanismen, insbesondere der Abbau von Arzneistoffen sind wichtige Stoffwechselvorgänge und schützen den Körper vor toxischen Effekten. Die wichtigste Enzymklasse, die für diesen Metabolismus verantwortlich sind, sind die in der Leber gebildeten Cytochrom P450 Enzyme. CYPs verstoffwechseln eine Reihe von Xenobiotika und wichtigen Arzneistoffen wie Rifampicin, Barbiturate oder Phenytoin, was zu schwerwiegenden Arzneimittel Interaktion oder toxischen Plasmakonzentrationen führen kann, wenn diese Enzyme gehemmt werden. Peptide und Proteine gehören zu den wichtigsten Makronährstoffe und spielen eine wesentliche Rolle bei Vorgängen wie der Immunabwehr, Übertragung von Nervensignalen, Zellstoffwechsel oder Metabolismus. Sie werden grundsätzlich nicht durch CYP Enzyme abgebaut, sondern unterliegen einer Proteolyse durch Proteasen. Dennoch wurde mit Cyclosporin bereits ein starker CYP3A4 Inhibitor bestimmt, der in der Lage ist, schwerwiegende Wechselwirkungen mit anderen wichtigen Arzneistoffen wie Lovastatin oder Atorvastatin einzugehen und unterstreicht die Wichtigkeit der Untersuchung einer möglichen CYP Hemmung durch Peptide. In dieser Arbeit werden mithilfe von computerunterstützen Anwendungen drei Ansätze verfolgt, um eventuelle Interaktionen von Peptiden mit CYP Enzymen zu beobachten. Alle Schritte zur Datenverarbeitung wurde mit dem Data-Mining Programms KNIME durchgeführt. 1) Zunächst wurden physikochemischen Eigenschaften für Peptide und CYP Inhibitoren berechnet und auf Ähnlichkeiten untersucht, um festzustellen ob sie einen Einfluss auf eine mögliche CYP Hemmung haben. Unter der Verwendung von DataWarrior zeigte eine PCA die Verteilung von bekannten Inhibitoren, nicht Inhibitoren, zugelassene Arzneistoffe und Peptide im chemischen Raum entsprechend ihrer Eigenschaften. 2) Als nächstes wurde im Schrödinger Maestro alle verfügbaren Inhibitor Strukturen aus der PDB auf ihre Eigenschaften und Merkmale untersucht, die sie zu einem starken Hemmstoff machen. 3) Zuletzt wurden alle verfügbaren Peptide aus der PepTherDia in kleinere Fragmente gespalten und gemeinsam mit allen bekannten CYP Inhibitoren in Glide von Schrödinger Maestro Docking Simulationen unterzogen und anschließend auf Basis der ermittelten docking scores ROC Kurven erstellt. Die Ergebnisse der Arbeit zeigen, dass Peptide im Großen und Ganzen nicht in der Lage sind CYP Enyzme zu hemmen, da sie in ihren Eigenschaften gravierende Abweichungen von bekannten Inhibitoren zeigen. Wenn sie allerdings in kleineren Fragmenten vorliegen, besteht durchaus die Möglichkeit, dass sie in ähnlicher Weise wir Inhibitoren agieren können und hier Bindungen eingegangen werden.
Abstract
(Englisch)
Every day we are exposed to a large variety of substances, such as environmental toxins, cosmetics, foods or drugs, and so-called xenobiotics. The degradation mechanisms, especially the degradation of drugs, are important metabolic processes and protect the body from toxic effects. The most important enzyme class responsible for this metabolism is the cytochrome P450 enzymes, which are produced in the liver. CYPs metabolize the majority of all xenobiotics and important drugs such as rifampicin, barbiturates or phenytoin, which can lead to serious drug interactions or toxic plasma concentrations if these enzymes are inhibited. Peptides and proteins are among the most important macronutrients and play an essential role in processes such as immune defense, transmission of nerve signals, cell metabolism or metabolism. They are usually not degraded by CYP enzymes but are subject to proteolysis by proteases. Nevertheless, with cyclosporine one strong CYP3A4 inhibitor has already been identified. Via its inhibitory activity on CYP3A4, cyclosporine can cause serious drug-drug interactions when applied together with other drugs such as lovastatin or atorvastatin. This underlines the importance of investigating possible CYP inhibition by peptides. In this work, three approaches are followed using computational applications to identify potential interactions of peptides with CYP enzymes. All data processing steps were performed using the data-mining program KNIME. 1) Physicochemical properties of peptides and CYP inhibitors were calculated and analyzed for similarities to determine if these properties had an impact on potential CYP inhibition. A PCA created with DataWarrior, showed the distribution of known inhibitors, non-inhibitors, approved drugs, and peptides in chemical space according to their properties. 2) Then, Schrödinger Maestro was used to screen all available inhibitor structures from the PDB for their properties and characteristics that make them a potent inhibitor. 3) Finally, all available peptides from PepTherDia, a free accessible database with all currently approved peptide drugs, were dissected into smaller fragments and subjected to docking simulation using Schrödinger Maestro together with all known CYP inhibitors in Glide, and then ROC curves were generated based on the determined docking scores. The results of this work show that, by and large, peptides are not able to inhibit CYP enzymes because their properties are very different from those of known inhibitors. However, if they are present in smaller fragments, it is quite possible that they can act similarly to inhibitors and form bonds here.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
CYP P450 Hemmung Peptide in silico
Schlagwörter
(Englisch)
CYP P450 inhibition peptides in silico
Autor*innen
Iris Hauser
Haupttitel (Englisch)
In silico investigation of cytochrome P450 inhibition by peptides
Paralleltitel (Deutsch)
In silico Untersuchung der Hemmung von Cytochrom P450 durch Peptide
Publikationsjahr
2022
Umfangsangabe
60 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Johannes Kirchmair
Klassifikation
44 Medizin > 44.40 Pharmazie, Pharmazeutika
AC Nummer
AC16597560
Utheses ID
63654
Studienkennzahl
UA | 066 | 605 | |