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Limonoids as liver X receptor modulators
Stefanie Stolzlechner
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Pharmazie
Betreuer*in
Verena Dirsch
DOI
10.25365/thesis.72060
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-17809.14413.427482-9
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen verursachen klinische Endpunkte wie den Myokardinfarkt und Schlaganfall und stellen somit die häufigste Todesursache weltweit dar. Der Liver X Rezeptor (LXR) übernimmt eine Vielzahl an regulatorischen Aufgaben im Cholesterinmetabolismus und eignet sich deshalb als ein ausgezeichnetes Target in der Behandlung von Atherosklerose. Ein erhöhter Cholesterin-Efflux aus den lipidbeladenen Makrophagen-Schaumzellen bietet einen Schutz vor der Entwicklung von atherosklerotischen Plaques und der Progression der Erkrankung. Der in dieser Arbeit verwendete Wirkstoff namens Flindisson wurde aus den Blättern von Trichilia prieuriana isoliert und gehört zu der Gruppe der Limonoide. Luciferase Reporter Gen Assays zeigten, dass Flindisson einen neuartigen LXR Modulator darstellt, welcher vor allem LXRα und nur geringfügig LXRβ aktivieren kann. In der Aktivierung von LXRα weist Flindisson einen EC50 Wert von 1.4 μM auf. Eine typische Nebenwirkung herkömmlicher LXR Agonisten stellt die Entwicklung einer Hypertriglyceridämie mit einer nachfolgenden Lebersteatose dar. Dies ist vor allem auf die Transkriptionsinduktion von sterol regulatory element-binding protein 1c (SREBP1c) in der Leber zurückzuführen. ATP binding cassette subfamily A member 1 (ABCA1) und ATP binding cassette subfamily G member 1 (ABCG1) sind zwei Transporter, welche am Cholesterin-Efflux beteiligt sind. Der Einfluss von Flindisson auf die ABCA1, ABCG1 und SREBP1 Expression wurde durch Western Blot und RT-qPCR Experimente ermittelt. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Flindisson einen neuen LXR Liganden darstellt, welcher eine Tendenz aufweist, die Expression von ABCA1 und ABCG1 in THP-1 Zellen induzieren kann, ohne jedoch eine starke Erhöhung der SREBP1 Genexpression in HepG2 Zellen hervorzurufen.
Abstract
(Englisch)
Atherosclerotic cardiovascular disease causes clinical endpoints such as myocardial infarction and stroke and represents the leading cause of death worldwide. The liver X receptor (LXR) implements a variety of regulatory roles in cholesterol metabolism, making it an excellent target in the treatment of atherosclerosis. Increased cholesterol efflux from lipid-laden macrophage foam cells provides protection against atherosclerotic plaque formation and disease progression. The active compound used in this work named flindissone is a limonoid which was isolated from the leaves of Trichilia prieuriana. Luciferase reporter gene assays showed that flindissone is a novel LXR modulator, which can activate mainly LXRα and only slightly LXRβ. In the activation of LXRα, flindissone exhibits an EC50 value of 1.4 μM. A typical side effect of conventional LXR agonists is the development of hypertriglyceridemia with subsequent hepatic steatosis. This is primarily due to transcriptional induction of sterol regulatory element-binding protein 1c (SREBP1c), which is the dominant SREBP1 isoform in the liver. ATP binding cassette subfamily A member 1 (ABCA1) and ATP binding cassette subfamily G member 1 (ABCG1) are two major transporters involved in cholesterol efflux. The influence of flindissone on ABCA1, ABCG1 and SREBP1 expression was determined by Western blot and RT-qPCR experiments. This work demonstrated, that flindissone is a novel LXR ligand that shows a clear tendency to induce the expression of ABCA1 and ABCG1 in THP-1 cells, but without causing a strong induction of SREBP1 expression in HepG2 cells.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
LXR Atherosklerose ABCA1 SREBP1c IDOL LDLR Flindisson Limonoide
Schlagwörter
(Englisch)
LXR atherosclerosis ABCA1 SREBP1c IDOL LDLR flindissone limonoids
Autor*innen
Stefanie Stolzlechner
Haupttitel (Englisch)
Limonoids as liver X receptor modulators
Paralleltitel (Deutsch)
Limonoide als Liver X Recepotor Modulatoren
Publikationsjahr
2022
Umfangsangabe
71 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Verena Dirsch
Klassifikation
44 Medizin > 44.38 Pharmakologie
AC Nummer
AC16598600
Utheses ID
63950
Studienkennzahl
UA | 066 | 605 | |