Detailansicht
Development of gut-stable oxytocin
new directions for peptide therapeutics and the treatment of abdominal pain
Thomas Kremsmayr
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus dem Bereich Naturwissenschaften (DissG: Chemie)
Betreuer*innen
Markus Muttenthaler ,
Christian Becker
DOI
10.25365/thesis.79383
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-12774.29754.813984-2
Link zu u:search
(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Chronische Bauchschmerzen sind für Millionen Menschen weltweit eine belastende Alltagsrealität. Reizdarmsyndrom und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen zählen zu den häufigsten klinischen Erscheinungsformen von Bauchschmerzen und betreffen mehr als 10% der Weltbevölkerung. Schmerztherapie ist bei der Behandlung von chronischen Magen-Darm-Erkrankungen von zentraler Bedeutung, erweist sich jedoch als schwierig da herkömmliche Schmerzmittel bei Bauchschmerzen oft unwirksam, und mit schweren Nebenwirkungen verbunden sind. Die Entwicklung neuer spezifischerer therapeutischer Strategien zur Schmerzbehandlung bei chronischen Magen-Darm-Erkrankungen ist daher eine wichtige Aufgabe.
Oral verabreichte Peptide, die auf therapeutische Rezeptoren lokal im Magen-Darm-Trakt wirken sind eine innovative neue Wirkstoffklasse um Magen-Darm-Erkrankungen gezielt zu behandeln. Eine große Herausforderung bei der Entwicklung solcher Therapeutika stellt die geringe metabolische Stabilität von Peptiden im Verdauungstrakt dar.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden chemische Strategien zur Entwicklung von verdauungsstabilen Peptid-Therapeutika untersucht und implementiert. Im Speziellen wurde hierzu der Oxytocin Rezeptor als neuer Target-Rezeptor zur Behandlung von Bauchschmerzen und chronischen Magen-Darm-Erkrankungen ausgewählt. Neuartige Liganden-Designstrategien zur Aktivierung des Oxytocin Rezeptors wurden erforscht und konnten zur Entwicklung von verdauungsstabilen therapeutischen Leitverbindungen, die zum Patent angemeldet wurden, eingesetzt werden.
Das erste Manuskript bietet einen detaillierten Überblick über gegenwärtige moderne Strategien und Methoden in der Festphasenpeptidsynthese, einer zentralen experimentellen Methodik der vorliegenden Arbeit. Im zweiten Manuskript wird eine systematische Studie präsentiert, welche die Verdauungsstabilität verschiedener Peptid-Strukturklassen und ausgewählter chemischer Strategien zur Stabilitätserhöhung vergleichend analysiert. Hierzu wurden optimierte Protokolle zur in vitro Verdauungsstabilitätsanalyse eingeführt, um die Reproduzierbarkeit und Datenvergleichbarkeit zu verbessern. Diese Studie bietet somit einen Leitrahmen zur Entwicklung und Analyse von verdauungsstabilen Peptiden. Das dritte Manuskript beschreibt Liganden-Dimerisierung mittels Disulfidbrücken als neue Strategie zur Herstellung von Oxytocin Verbindungen. Die Erkenntnis, dass solche dimeren Liganden trotz tiefgreifender struktureller Veränderungen unerwartet Bioaktivität zeigten, eröffnet neue Möglichkeiten zur Erforschung von Oxytocin- und verwandten Rezeptoren. Im vierten Manuskript wird ein rationaler Entwicklungsansatz, basierend auf Analysen der Struktur-Stabilitäts-Wirkungsbeziehung von Oxytocin, zur Herstellung der ersten Serie von verdauungsstabilen und potenten Oxytocin Verbindungen vorgestellt. Eine ausgewählte Leitverbindung zeigte signifikant schmerzlindernde Wirkung in einem Reizdarmsyndrom-Mausmodell und wird ausgeweiteten präklinischen Studien unterzogen.
Die Ergebnisse und Strategien dieser Arbeit bieten eine Grundlage zur Entwicklung einer neuen Klasse von verdauungsstabilen Peptid-Verbindungen, um chronische Magen-Darm-Erkrankungen gezielt zu erforschen und zu behandeln. Dies könnte einen wichtigen Beitrag zur Etablierung neuer Therapiemöglichkeiten für PatientInnen mit Reizdarmsyndrom und chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen liefern.
Abstract
(Englisch)
Abdominal pain presents a significant burden for millions of people worldwide. Major clinical forms of abdominal pain derive from irritable bowel syndrome (IBS) and inflammatory bowel diseases (IBD), debilitating chronic gastrointestinal disorders with poorly understood causes that affect more than 10% of the global population. Adequate pain treatment is essential, but remains one of the biggest challenges in IBS and IBD care. Traditional analgesics are often ineffective in abdominal pain, are causing severe side effects or even enhance gastrointestinal symptoms. Thus, there exists a clear demand to establish and validate new and more specific therapeutic strategies to effectively manage abdominal pain.
Orally administered peptides that act on local receptors in the gut present an innovative new drug class to tackle gastrointestinal disorders. Inherently low metabolic stability of peptides in the digestive environment of the gut, however, is a key challenge in the development of peptide drugs for oral administration.
In this thesis, chemical strategies were evaluated and implemented to develop gut-stable peptide therapeutics for gut-directed application. Specifically, the oxytocin receptor (OTR) was selected as an emerging new drug target in abdominal pain associated with IBS and IBD. Accordingly, novel ligand designs were devised and explored to target OTR, eventually leading to the development of gut-stable and potent therapeutic lead compounds that were filed for patent application.
The first presented manuscript provides a detailed overview of state-of-the-art strategies and procedures in solid phase peptide synthesis, a key methodology used throughout this thesis. In the second manuscript, a systematic investigation of the gut stability of a broad range of peptides from different structural classes as well as chemical strategies to enhance peptide gut stability is outlined. Revised and well-defined gut stability assay protocols were introduced to avoid broadly varying peptide stabilities and facilitate data comparability. This study established a framework to guide the chemical engineering and analysis of gut-stable peptides. The third manuscript introduces disulfide-dimerization as a strategy to produce bioactive oxytocin (OT)-like neuropeptides with novel pharmacology. The finding that disulfide-dimerized OT-like peptides retained potent bioactivity was surprising, given the profound structural changes induced through dimerization, adding a new ligand design concept to target and study OTR and related receptors. The fourth manuscript presents a rational structure-gut-stability-activity guided ligand design approach to develop the first series of highly gut-stable and potent OT analogues. A selected lead compound demonstrated significant analgesic activity in a preclinical in vivo mouse model of IBS-like abdominal pain, paving the way to further study and exploit OTR as a novel gut-specific drug target in chronic gastrointestinal disorders.
The strategies and compounds presented in this thesis could advance the development of a novel class of gut-stable peptide probes and therapeutics to study and combat abdominal pain and chronic gastrointestinal disorders, an important task given the immense global burden of IBS and IBD and today’s limited treatment options.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Peptidchemie Wirkstoffentwicklung Oxytocin Vasopressin Chronische Bauchschmerzen Reizdarmsyndrom Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
Schlagwörter
(Englisch)
peptide chemistry drug development oxytocin vasopressin abdominal pain irritable bowel syndrome inflammatory bowel diseases
Autor*innen
Thomas Kremsmayr
Haupttitel (Englisch)
Development of gut-stable oxytocin
Hauptuntertitel (Englisch)
new directions for peptide therapeutics and the treatment of abdominal pain
Paralleltitel (Deutsch)
Entwicklung von verdauungsstabilem Oxytocin
Paralleluntertitel (Deutsch)
neue Ansätze für Peptid-Therapeutika und die Behandlung von Bauchschmerzen
Publikationsjahr
2022
Umfangsangabe
x, 267 Seiten : Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Richard Clark ,
Steven Ballet
AC Nummer
AC16598906
Utheses ID
64138
Studienkennzahl
UA | 796 | 605 | 419 |