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Fully automated synthesis of triazolopeptidomimetics
Barbara Kaudela
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Chemie
Betreuer*in
Thomas Mindt
DOI
10.25365/thesis.72420
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-15772.62943.374468-1
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Aufgrund ihrer hohen Selektivität, Wirksamkeit, strukturellen Vielfalt, Biokompatibilität und Pharmakokinetik sind Peptide als Wirkstoffe und Vektoren für den Arzneimitteltransport von großem Interesse. Die Anwendung von Peptiden in vivo wird durch ihren schnellen, proteolytischen Abbau und ihre geringe pharmakologische Stabilität erschwert und limitiert. Um die metabolische Stabilität von Peptiden zu erhöhen wurden verschiedene Ansätze entwickelt. Modifizierungen von Peptiden wie Zyklisierung, N-Methylierung, der Einbau von D- Aminosäuren oder das strategische Ersetzen von Amidbindungen durch Surrogate haben nachweislich positive Auswirkungen auf die Peptidstabilität gezeigt. Jedoch können diese Modifizierungen die biochemischen und biophysikalischen Eigenschaften der resultierenden Peptidderivate verändern, was zu einer begrenzten Bioverfügbarkeit und einem Verlust der Rezeptoraffinität führen kann. Bioisostere wie 1,2,3-Triazole haben sich als kompetente Peptidbindungssurrogate erwiesen. Diese Heterozyklen können die Eigenschaften von trans-Amidbindungen in Bezug auf Dipolmoment, Wasserstoffbrückenbindungsfähigkeit, Größe, Planarität und Polarität nachahmen, sind jedoch nicht anfällig für proteolytischen Abbau. Der systematische Ersatz von Amidbindungen durch Triazole hat zur Entdeckung klinisch relevanter Peptide mit erhöhter in vivo Stabilität geführt. Ein aktuelles Beispiel ist die Studie von Grob et al., die zur Identifizierung mehrerer Minigastrin-Triazolpeptide mit erhöhter Stabilität und in weiterer Folge zu einer verbesserten Tumoraufnahme geführt hat. Die Verfügbarkeit von Peptiden ist durch die simple, schnelle und automatisierbare Festphasen- Peptidsynthese (SPPS) gegeben. Darüber hinaus sind in den letzten Jahren immer mehr Geräte für die automatisierte Peptidsynthese aufgekommen, da sie eine bequeme, zeitsparende und zuverlässige Alternative zur manuellen Synthese darstellen. Bislang wurde der Einbau von Triazolen in Peptide noch nicht automatisiert durchgeführt. In dieser Arbeit wird die Optimierung und Implementierung einer Methode für die vollautomatische Synthese von Triazolpeptidomimetika vorgestellt. Mit diesem Protokoll wird die Forschung auf dem Gebiet der Peptidomimetika beschleunigt sowie die Möglichkeiten für eine effiziente und schnelle Synthese von Triazolopeptidomimetika zur Verfügung gestellt.
Abstract
(Englisch)
Providing high selectivity, effectiveness, structural diversity, biocompatibility and favorable pharmacokinetic properties peptides are of great interest to be used as drugs and vectors for drug delivery. These advantages are restrained by their rapid proteolytic degradation and low pharmacological stability posing a limitation for the use of peptides in vivo. In order to enhance the metabolic stability of peptides, different stabilization techniques have been developed. Approaches for modifying the peptide sequence involving cyclization, N-methylation, the incorporation of D-amino acids or the strategic replacement of amide bonds by surrogates have been shown to have a positive impact on the peptide stability. However, the biochemical and biophysical properties of the resulting peptidomimetic can often be altered leading to limited bioavailability and loss of receptor affinity. Bioisosters like 1,2,3-triazoles have shown to be competent peptide bond surrogates. These heterocycles can mimic the properties of trans-amide bonds with regard to dipolar moment, hydrogen bonding capability, size, planarity and polarity but are not susceptible to proteolytic degradation. The systematic replacement of amide bonds with triazoles has led to the discovery of clinically relevant peptides with enhanced in vivo stability. To give a recent example, the study of Grob et al. resulted in the identification of several minigastrin triazolo-peptidomimetics with enhanced stability resulting in higher tumor uptake. The availability of peptides is given by straight forward, quick and automatable solid phase peptide synthesis (SPPS). Additionally, the emergence and availability of automated peptide synthesizers has increased throughout the last years as they present a convenient, time-saving and reliable alternative compared to the manual approach. So far, the incorporation of triazoles into peptides has not been accomplished in a fully automated fashion. In this thesis the optimization and implementation of a methodology for the fully automated synthesis of triazole bearing peptides is presented. With this protocol, research in the field of peptidomimetics is accelerated and the accessibility for efficient and fast synthesis of triazolopeptidomimetics provided.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Peptidsynthese Triazole Peptidomimetika Bioisostere automatisierte Peptidsynthese 1, 4-disubstituierte 1, 2, 3-Triazole
Schlagwörter
(Englisch)
peptide synthesis triazoles peptidomimetics bioisosters automated peptide synthesis 1, 4-disubstituted 1, 2, 3-triazoles
Autor*innen
Barbara Kaudela
Haupttitel (Englisch)
Fully automated synthesis of triazolopeptidomimetics
Paralleltitel (Deutsch)
Vollautomatische Synthese von Triazolopeptidomimetika
Publikationsjahr
2022
Umfangsangabe
76 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Thomas Mindt
AC Nummer
AC16645607
Utheses ID
64670
Studienkennzahl
UA | 066 | 862 | |