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Impact of stereochemistry on biological effects of permethrininduction of apoptosis in human hepatoma cells (HCC-1.2) and primary rat hepatocyte cultures
Julia Dornetshuber
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Ibrahim Elmadfa
DOI
10.25365/thesis.863
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29941.63911.823670-5
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Stereochemie spielt bei der Ermittlung des toxikologischen Profils eine äußerst wichtige Rolle. Die neurotoxische Wirkung von Permethrin, basierend auf Interaktionen mit Natrium-Kanälen, ist stark von der Stereochemie beeinflusst. 1R-Isomere zeigen eine deutlich höhere toxische Wirkung verglichen zu den 1S-Isomeren. Studien, die jedoch andere Zielorgane untersuchten, wurden nur mit der Vier-Isomer Mischung von Permethrin durchgeführt. Ziel dieses Projektes ist es, die selektive Wirkung von Permethrin-Stereoisomern in Säugetierzellen, in der neu etablierten Hepatom-Zelllinie HCC-1.2, in der Hepatom-Zelllinie Hep3B sowie in primären Rattenhepatozyten, zu untersuchen. Die morphologische Auswertung der Apoptose erfolgte mit Hilfe des DNA spezifischen Farbstoffes H33258. (a) Die Vier-Isomer Mischung von Permethrin weist eine dosisabhängige pro-apoptotische Wirkung auf. (b) Die gemeinsame Behandlung von Permethrin und TGF-β1 führt zu einem additiven Effekt in HCC-1.2. (c) Die pro-apoptotische Wirkung von Permethrin wurde größtenteils durch den Phase I Metabolismus reduziert. (d) Die Permethrin-Stereoismere weisen keine signifikanten Unterschiede in der pro-apoptotischen Wirkung auf.
Abstract
(Englisch)
Stereochemistry plays a crucial role in determining the toxicological profile of many chiral xenobiotics. For instance, the insecticidal (neurotoxic) action of permethrin based upon interaction with sodium-channels is highly stereoselective, with 1R-isomers being much more toxic than 1S-isomers. However, studies on the toxicity of permethrin in other target organs such the liver were carried out with the isomer mixture of permethrin only. Therefore, the present project was initiated to shed light on stereoselectivity of non-neurotoxic profile of permethrin and its stereoisomers in mammalian cells. As cell model the newly established hepatoma cell line HCC-1.2, the human hepatoma cell line Hep3B as well as cultured primary rat hepatocytes were used. Beyond, studies with phase I metabolites of permethrin, namely permethrinic acid, 3-phenoxybenzyl alcohol, and 3-phenoxybenzoic acid were performed. After pretreatment of cells, apoptosis was detected morphological. Chromatin condensation/fragmentation was visualized by the DNA specific stain H33258. Results obtained were (1) the four-isomer mixture (cis-racemate / trans-racemate ~ 25/75) and the individual permethrin stereoisomers exhibited a pro apoptotic effect. (2) Joint application of permethrin with TGF-β1 led to an additive effect on apoptosis in HCC-1.2. (3) The permethrin stereoismers (1R,cis, 1S,cis, 1R,trans and 1S, trans) did not exhibit significant differences in their pro-apoptotic action. (4) The pro-apoptotic potency of permethrin was lost upon metabolism to principal phase I metabolites. Thus, phase I metabolism is regarded to be effective for abolishing the pro-apoptotic action of permethrin.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
permethrin apoptosis stereochemistry HCC-1.2
Schlagwörter
(Deutsch)
Permethrin Apoptose Stereochemie HCC-1.2
Autor*innen
Julia Dornetshuber
Haupttitel (Englisch)
Impact of stereochemistry on biological effects of permethrininduction of apoptosis in human hepatoma cells (HCC-1.2) and primary rat hepatocyte cultures
Paralleltitel (Deutsch)
Untersuchungen zur selektiven Wirkung von Permethrin-Stereoisomeren auf Zellvermehrung / Zelltod (Apoptose) in humanen Hepatomzellen (HCC-1.2) und primären Rattenhepatozyten
Publikationsjahr
2008
Umfangsangabe
V, 71 S. : graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Ibrahim Elmadfa
Klassifikation
44 Medizin > 44.39 Toxikologie
AC Nummer
AC07019537
Utheses ID
651
Studienkennzahl
UA | 474 | | |