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Interaction profiles of psychoactive drugs at human organic cation transporters 1-3 and human plasma membrane monoamine transporter
Thomas Jens Ferdinand Angenoorth
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Molekulare Biologie
Betreuer*in
Harald Sitte
DOI
10.25365/thesis.72704
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-26925.79868.355382-9
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Transporter mit hoher Affinität und geringer Kapazität für Noradrenalin (NET; Noradrenalin-Transporter; SLC6A2), Dopamin (DAT; Dopamin-Transporter; SLC6A3) und Serotonin (SERT; Serotonin-Transporter; SLC6A4) aus der Solute-Carrier-6-Familie (SLC6) sind hinsichtlich ihrer Interaktion mit psychoaktiven Substanzen intensiv erforscht worden. Jüngste Fortschritte bei den Familien der Transporter für organische Kationen SLC22 (SLC22A1-3; hOCT1-3) und des Plasmamembran-Monoamine Transporters SLC29 (SLC29A4; hPMAT) deuten auf eine Überschneidung der hemmenden Kapazitäten dieser Familien und der SLC6-Familie hin. Im Gegensatz zur SLC6-Familie mit hoher Affinität und niedriger Kapazität können die SLC22- und SLC9-Familien als Monoamin-Transporter mit niedriger Affinität und hoher Kapazität klassifiziert werden. In dieser Studie wurden Radiotracer-basierte In-vitro-Aufnahmehemmungstests in humanen embryonalen Nierenzellen 293 (HEK293) durchgeführt, die hOCT1-3 und hPMAT stabil exprimieren. Die meisten der untersuchten Verbindungen interagierten mit hOCT1 und hOCT2, während nur wenige mit hPMAT und nur eine mit hOCT3 interagierten. Außerdem stellten wir fest, dass Methylphenidat und Ketamin selektiv und stark mit hOCT1 bzw. hOCT2 interagieren. Darüber hinaus untersuchten wir die enantiomeren Effekte (R- vs. S-α-Pyrrolidinovalerophenon und R- vs. S-Citalopram) und die Auswirkungen aromatischer Substituenten (Ketamin vs. 2-Fluorodeschloroketamin und Tramadol vs. O-Desmethyltramadol) auf die Transportkapazitäten der hOCTs und hPMAT. Unsere Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Untersuchung von Medikamententransporter-Profilen und deren Auswirkungen auf die Regulierung der Konzertation von Monoaminen, die Ausscheidung von Xenobiotika und die Wechselwirkungen zwischen Medikamenten.
Abstract
(Englisch)
High-affinity and low-capacity transporters for norepinephrine (NET; norepinephrine transporter; SLC6A2), dopamine (DAT; dopamine transporter; SLC6A3), and serotonin (SERT; serotonin transporter; SLC6A4), belonging to the solute carrier 6 (SLC6) family, have been heavily researched regarding their interaction with psychoactive compounds. Recent advancements in research on SLC22 human organic cation transporters (SLC22A1-3; hOCT1-3) and SLC29 human plasma membrane monoamine transporter (SLC29A4; hPMAT), indicates an overlap in the inhibitory capacities of these two families and the SLC6 family. In contrast to the high-affinity and low-capacity SLC6 family, the SLC22 and SLC29 families can be classified as low-affinity and high-capacity monoamine transporters. In this study we utilized radiotracer-based in vitro uptake inhibition assays in human embryonic kidney 293 cells (HEK293) stably expressing hOCT1-3 and hPMAT. The majority of investigated compounds interacted with hOCT1 and hOCT2, while some interacted with hPMAT and one interacted with hOCT3. Additionally, we found methylphenidate and ketamine to be selectively and potently interacting with hOCT1 or hOCT2, respectively. Furthermore, we explored enantiomeric effects (R- vs S-α-pyrrolidinovalerophenone and R- vs S-citalopram) and the impact of aromatic substituents (ketamine vs 2-fluorodeschloroketamin and tramadol vs O-desmethyltramadol) on the transport capacities of the hOCTs and hPMAT. Our results highlight the importance of investigating drug-transporter profiles, and their impact on regulation of monoamine concentrations, xenobiotic clearance, and drug-drug interactions.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
O-Desmethyltramadol Bupropion Kokaine d-Amphetamin Diazepam Escitalopram Ketamin Modafinil Psilocybin Tramadol
Schlagwörter
(Englisch)
O-desmethyltramadol bupropion cocaine d-amphetamine diazepam escitalopram ketamine modafinil psilocybin tramadol
Autor*innen
Thomas Jens Ferdinand Angenoorth
Haupttitel (Englisch)
Interaction profiles of psychoactive drugs at human organic cation transporters 1-3 and human plasma membrane monoamine transporter
Paralleltitel (Deutsch)
Interaktionsprofile psychoaktiver Substanzen an den menschlichen Transportern für organische Kationen 1-3 (hOCT1-3) und am menschlichen Plasmamembran-Monoamintransporter (PMAT)
Publikationsjahr
2022
Umfangsangabe
73 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Harald Sitte
Klassifikationen
02 Wissenschaft und Kultur allgemein > 02.10 Wissenschaft und Gesellschaft ,
30 Naturwissenschaften allgemein > 30.00 Naturwissenschaften allgemein: Allgemeines ,
30 Naturwissenschaften allgemein > 30.99 Naturwissenschaften allgemein: Sonstiges ,
35 Chemie > 35.15 Radiochemie ,
35 Chemie > 35.28 Radiochemische Analyse ,
35 Chemie > 35.79 Biochemie: Sonstiges ,
42 Biologie > 42.00 Biologie: Allgemeines ,
42 Biologie > 42.03 Methoden und Techniken der Biologie ,
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie ,
44 Medizin > 44.03 Methoden und Techniken der Medizin ,
44 Medizin > 44.38 Pharmakologie ,
44 Medizin > 44.40 Pharmazie, Pharmazeutika ,
44 Medizin > 44.49 Medizinische Grundlagenfächer: Sonstiges
AC Nummer
AC16691223
Utheses ID
65110
Studienkennzahl
UA | 066 | 834 | |