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Applied machine-learning in the field of next-generation pharmacophores
Stefan Michael Kohlbacher
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus d. Bereich Lebenswissenschaften (DissG: Pharmazie)
Betreuer*in
Thierry Langer
DOI
10.25365/thesis.72754
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29109.78498.331665-7
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Da die Arzneimittelentwicklung immer komplexer wird, sind effizientere Entdeckungsmethoden und -werkzeuge erforderlich. CADD ist zu einem integralen Bestandteil jedes Arzneimittelentdeckungsprozesses geworden und erleichtert die Suche nach neuartigen Arzneimitteln aus einem riesigen Bereich verfügbarer Moleküle. Pharmakophore, virtuelles Screening, maschinelles Lernen und QSAR sind nur einige Werkzeuge und Methoden, die häufig im Arzneimittelforschungsprozess eingesetzt werden. Die Kombination dieser Konzepte und Methoden ist jedoch kaum erforscht. Die Arbeit dieser Dissertation untersuchte die Anwendung von Pharmakophoren in QSAR-Studien. Es konnte gezeigt werden, dass QPhAR, quantitative Pharmacophore Aktivitäts Beziehung, eine praktikable Alternative zu herkömmlichen QSAR-Methoden ist, wobei Konzepte wie Scaffold-Hopping genutzt werden, um das Vertrauen in die Vorhersagekraft des Modells zu erhöhen und dessen Anwendungsbereich zu erweitern. Aufbauend auf dem neu entwickelten Konzept von QPhAR wurde gezeigt, dass gut trainierte QPhAR-Modelle den Pharmakophor-Modellierungsprozess erleichtern und den modernen medizinischen Chemiker in seiner Rolle als Entscheidungsträger unterstützen können. Dafür wurde eine Methode entwickelt, um Pharmakophore aus QPhAR-Modellen zu extrahieren, die eine sehr gute Leistung bei der Unterscheidung zwischen höher und weniger aktiven Molekülen liefern. Die erhaltenen Pharmakophore können für virtuelles Pharmakophor-Screening verwendet werden, um eine Reihe von Trefferverbindungen zu erhalten, die dann nach dem ursprünglich erhaltenen QPhAR-Modell gereiht werden. Weiters kann das QPhAR-Modell verwendet werden, um vielversprechenden Hit- oder Lead-Verbindungen zu analysieren und auf Basis der erhaltenen Resultate dem medizinischen Chemiker wichtige Erkenntnisse für weitere Optimierungen zu liefern.
Abstract
(Englisch)
As drug development becomes increasingly complex, more efficient discovery methods and tools are required. CADD has become an integral part of every drug discovery process, facilitating the search for novel drugs from a vast space of available molecules. Pharmacophores, virtual screening, machine learning, and QSAR are just a few tools and methods commonly applied in the drug discovery process. However, hardly any research has been conducted on combining these concepts and methods. The work done for this thesis explored the application of pharmacophores in QSAR studies. It could be shown that QPhAR, quantitative pharmacophore activity relationship, is a viable alternative to conventional QSAR methods leveraging concepts such as scaffold-hopping to increase the model’s confidence and expand the model’s applicability domain. Building on the newly developed concept of QPhAR, it is shown that well-trained QPhAR models can facilitate the pharmacophore modelling process and enable the modern medicinal chemist in his role as a decision maker. For this, a method was developed to extract pharmacophores from QPhAR models that show strong performance in distinguishing between higher and less active molecules. The obtained pharmacophores can then be used as a query for virtual pharmacophore screening to obtain a set of hit compounds, which can be ranked by the initially obtained QPhAR model. Finally, the QPhAR model can be used to visualise regions of promising hit or lead compounds and guide the medicinal chemist with insights for further optimisations.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Pharmakophore Maschinelles Lernen QSAR KNIME QPHAR
Autor*innen
Stefan Michael Kohlbacher
Haupttitel (Englisch)
Applied machine-learning in the field of next-generation pharmacophores
Paralleltitel (Deutsch)
Angewandtes maschinelles Lernen im Feld der Pharmakophore der nächsten Generation
Publikationsjahr
2022
Umfangsangabe
90 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Gisbert Schneider ,
Barbara Zdrazil
Klassifikation
44 Medizin > 44.42 Pharmazeutische Chemie
AC Nummer
AC16703174
Utheses ID
65147
Studienkennzahl
UA | 796 | 610 | 449 |