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Hemmprofile ausgewählter Polyphenole und polyphenolreicher Extrakte auf Kanzerogenese-assoziierte Rezeptortyrosinkinasen
Nicole Teller
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Betreuer*in
Doris Marko
DOI
10.25365/thesis.7247
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29827.88639.746062-5
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Im Fokus dieser Dissertation stand die Aufklärung möglicher chemopräventiver Wirkungen polyphenolreicher Apfel- und Beerenextrakte sowie des Inhaltsstoffes Delphinidin und dessen Abbauprodukt Gallussäure, auf ein Spektrum an Rezeptortyrosinkinasen (RTK). Im isolierten System konnten die Testsubstanzen als potente Hemmstoffe der Proteintyrosinkinaseaktivität des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (ErbB1), ErbB2-Rezeptors, der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptoren 2, -3 (VEGFR2,3) sowie des insulinähnlichen Wachtumsfaktorrezeptors1 identifiziert werden. Die Hemmung des ErbB- und VEGFR-Systems konnte auf Proteinebene in humanen Vulvakarzinomzellen und Schweineaorten-Endothelzellen mittels Western Blot Analyse verifiziert werden. Die Extrakte und Delphinidin wurden als potente Breitbandhemmstoffe der Kanzerogenese-assoziierten RTK identifiziert. Als gemeinsame Wirkqualität der Extrakte und Delphinidin stellte sich die hochpotente Hemmung der Aktivität des ErbB3-Rezeptors dar. Ein Beitrag von Gallussäure an der Hemmwirkung von Delphinidin erscheint dabei unwahrscheinlich. Elemente des Phosphatidylinositol-3-Kinase-Signalweges, der den RTK nachgeschaltet ist, wurden nachfolgend durch Delphinidin beeinflusst. Es erfolgte eine Weiterleitung eines pro-apoptotischen Signales an das nachgeschaltete Schlüsselelement, Akt und die GSK3(beta). Zudem wurde eine Verringerung des endogenen ErbB3-Rezeptorstatus durch einen Apfelextrakt und Delphinidin ersichtlich, welche für Delphinidin ebenso auf Transkriptionsebene deutlich wurde. Aus den Untersuchungen auf Proteinebene muss die vollständige Hemmung der Aktivität des VEGFR3 durch anthocyanreiche Beerenextrakte und Delphinidin hervorgehoben werden, wodurch ein möglicher anti-lymphangiogenetischer Einsatz denkbar scheint. Darüber hinaus wurden die anti-angiogenetischen Eigenschaften von Delphinidin in einer verminderten Expression Angiogenese-relevanter Gene (Endoglin; Ephrin A1,-2, B2; Laminin alpha 5; TIMP-1; TNFSF12; VEGFb) widergespiegelt.
Abschließend konnte innerhalb einer in vivo-Studie die chemopräventive Wirkung der anthocyanreichen Extrakte im ApcMin-Mausmodell mit der Verminderung proliferationsassoziierter Signalelemente korreliert werden. Dadurch wurden für weiterführende Untersuchungen zur chemopräventiven Wirkung polyphenolreicher Extrakte wichtige potentielle in vivo-Biomarker identifiziert.
Abstract
(Englisch)
Focus of this work was the identification of chemopreventive effects of apple- and berry extracts, delphinidin and its degradation product gallic acid on receptor tyrosine kinases (RTK). The extracts and delphinidin were characterized as potent inhibitors of the protein tyrosine kinase activity of the epidermal growth factor receptor 1 (EGFR), ErbB2-receptor, vascular endothelial growth factor receptor 2, 3 (VEGFR2,-3) and IGF1R using an enzyme linked immunosorbent assay. Furthermore the extracts and delphinidin were identified as potent broad band inhibitors of the activity of the ErbB- and VEGF-receptors, in the cellular context of human vulva carcinoma and porcine endothelial cells, assessed by Western blot analysis. The more potent inhibition of the ErbB3-receptor has to be highlighted. A contribution of the degradation product gallic acid to the potency of Delphinidin is unlikely. Furthermore elements of the downstream phosphatidylinositol-3-kinase cascade were modulated by delphinidin reflecting a pro-apoptotic signal.
In addition a decrease of the protein level of the ErbB3-receptor was observed after incubation with an apple-extract and delphinidin. The decrease by delphinidin was also verified on transcription level.
Amongst the Western blot experiments the complete inhibition of the activity of VEGFR3 by berry-extracts and delphinidin has to be emphasized, possibly indicating an anti-lymphangiogenic application. Anti-angiogenic properties of Delphinidin were reflected in a decrease of the expression of crucial angiogenic-genes.
In an in vivo ApcMin-mouse-study the chemopreventive properties of berry-extracts were correlated with a decrease of proliferation related signaling elements. Therefore potential in vivo-biomarkers of the chemopreventive properties of polyphenol-rich compounds were successfully characterized.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
chemoprevention receptor tyrosine kinase EGFR ErbB-family VEGFR polyphenols flavonoids berry-extracts apple-extracts
Schlagwörter
(Deutsch)
Chemoprävention Rezeptortyrosinkinase EGFR ErbB-Familie VEGFR Polyphenole Flavonoide Beerenextrakte Apfelextrakte
Autor*innen
Nicole Teller
Haupttitel (Deutsch)
Hemmprofile ausgewählter Polyphenole und polyphenolreicher Extrakte auf Kanzerogenese-assoziierte Rezeptortyrosinkinasen
Paralleltitel (Englisch)
Inhibition profiles of selected polyphenols and polyphenol-rich extracts on receptor tyrosine kinases related with cancerogenesis
Publikationsjahr
2009
Umfangsangabe
255 S., 128 Bl. : graph. Darst.
Sprache
Deutsch
Beurteiler*innen
Elke Richling ,
Karl-Heinz Wagner
Klassifikationen
35 Chemie > 35.99 Chemie: Sonstiges ,
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie
AC Nummer
AC07452339
Utheses ID
6564
Studienkennzahl
UA | 091 | 419 | |