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Lipophilicity, binding affinity and toxicity of potential ligands for muscarinic acetylcholine receptors
Julia Seunig
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Pharmazie
Betreuer*in
Verena Pichler
DOI
10.25365/thesis.73046
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-25950.43461.203760-1
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Die muskarinischen Acetylcholinrezeptoren (mAChRs) gehören zu den G-Protein gekoppelten Rezeptoren und sind in fünf Subtypen unterteilt. Sie spielen eine entscheidende Rolle sowohl im zentralen als auch im peripheren Nervensystem. Aufgrund der Tatsache, dass diese Rezeptoren viele neuronale Funktionen regulieren, werden sie oft mit neurologischen Erkrankungen, wie Alzheimer oder Parkinson in Verbindung gebracht. Die Lokalisation und die unterschiedliche Funktion der Subtypen variieren sehr stark, sodass die Entwicklung von subtypselektiven Liganden, welche als PET Tracer Anwendung finden könnten, ins Interesse der pharmazeutischen Forschung rückt. Das Ziel dieser Masterarbeit besteht darin potenzielle Liganden zu identifizieren, welche eine starke Affinität zu den mAChRs aufweisen und optimalerweise eine gute Subtypselektivität besitzen. Bei den zu untersuchenden Liganden handelt es sich hierbei um strukturelle verwandte Verbindung angelehnt an ein kürzlich gefundenes Umlagerungsprodukt des M1-Rezeptorantagonsiten Pirenzepin. Zunächst wurden die Verbindungen auf ihre Reinheit untersucht und anschließend deren Lipophilie (logP) mit Hilfe von einer HPLC analysiert. Die Verbindungen wurden auch auf ihre Toxizität in einem MTT Test untersucht. Die Bewertung der Affinität der 22 Liganden zu den mAChRs erfolgte mit Hilfe eines kompetitiven Radioliganden-Bindungstests. Die vielversprechendsten Verbindungen (Mima187, Mima194), welche eine effektive Verdrängung gegenüber dem Tritium markierten N-Methyl-scopolamin in einem Schnelldetektionverfahren aufwiesen, wurden weitergetestet um die Ki-Werte mit Hilfe der Cheng-Prusoff-Gleichung zu bestimmen.
Abstract
(Englisch)
Muscarinic acetylcholine receptors (mAChRs) belong to the G-protein-coupled receptors and are divided into five subtypes. They play a critical role in both the central and peripheral nervous systems. Due to the fact, that they regulate many neuronal functions, they are often associated with neurological diseases, such as Alzheimer's or Parkinson's disease. The localization and the different function of the subtypes vary considerably, so that the development of subtype-selective ligands, which can be applied as PET tracers, is of great interest for pharmaceutical research. The aim of this master thesis is to identify potential ligands that have a strong affinity for the mAChRs and ideally also a good subtype selectivity. The ligands to be investigated are structurally related to the recently identified rearrangement product of the M1 receptor antagonist Pirenzepine. First, the compounds were analyzed for purity and their lipophilicity (logP) by means of HPLC. An MTT assay was performed to assess an potential effect on cell proliferation of the analytes. The affinity of the 22 ligands under investigation was evaluated using a competitive radioligand binding assay. The most promising compounds (Mima187, Mima194), which showed effective displacement toward the Tritium-labelled N-Methyl-scopolamine in a fast screening procedure, were tested for their Ki values using the Cheng-Prusoff equation.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Muscarinische Acetylcholinrezeptoren Pirenzepin-Umlagerungsprodukte Lipophilie Bindungsaffinität Toxizität
Schlagwörter
(Englisch)
Muscarinic acetylcholine receptors pirenzepine rearrangement products lipophilicity binding affinity toxicity
Autor*innen
Julia Seunig
Haupttitel (Englisch)
Lipophilicity, binding affinity and toxicity of potential ligands for muscarinic acetylcholine receptors
Paralleltitel (Deutsch)
Lipophilie, Bindungsaffinität und Toxizität von potenziellen Liganden für muskarinischen Acetylcholinrezeptoren
Publikationsjahr
2023
Umfangsangabe
v, 52 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Verena Pichler
AC Nummer
AC16764123
Utheses ID
65895
Studienkennzahl
UA | 066 | 605 | |