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Comparison of "in vitro" plasma stability of "R"-modafinil and its analogue CE-123 in rat and human plasma
Pauline Schulze
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Pharmazie
Betreuer*in
Judith Wackerlig
DOI
10.25365/thesis.73122
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-13202.31194.618198-0
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
R-Modafinil wurde erstmals zur Behandlung von Narkolepsie zugelassen. Mittlerweile gewinnt R-Modafinil und das Derivat S-CE-123 zunehmende Relevanz zur Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit. Anwendung finden sie in der Behandlung diverser Schlafstörungen, Alzheimersymptomen aber auch Rauschgiftabhängigkeit. S-CE-123 zeigt eine niedrigere Affinität und höhere Selektivität zu Dopamintransportern als sein Vorgänger und verursacht daher seltener unerwünschte neurologische Arzneimittelwirkungen. Präklinische Plasmastabilitätsstudien weisen auf die Tauglichkeit einer neuen Substanz für folgende klinische Studien hin. Diese Studie ist die Erste, welche die in vitro Plasmastabilität von R-Modafinil und S-CE-123 in Ratten- und Humanplasma verglichen hat. Hierfür wurden Plasmaproben bei 37 °C für 8 h inkubiert und mittels LC-HRMS quantifiziert. In Rattenplasma blieben 6.6±0.5% R-Modafinil übrig and 78.3±2.2% wurden in Modafinilsäure metabolisiert. In Humanplasma konnte kein Abbau von R-Modafinil festgestellt werden. Die S-CE-123-Inkubation ergab keine signifikante Metabolisierung in Ratten- bzw. Humanplasma. Die analytische Methode wurde mittels ICH Guidelines M10 für bioanalytische Methoden (2019) erfolgreich validiert. Die Präzision zwischen Läufen und Richtigkeit waren für 100-4000 ng/mL R-Modafinil, 200-3000 ng/mL Modafinilsäure und 100-1500 ng/mL S-CE-123 akzeptabel. Weiters wurde die Enzyminhibierungskapazität von 10% DMF und 0,25% NaF getestet. 66.8±7.2% R-Modafinil verblieb in DMF-gespiktem und 53.5±4.2% in NaF-gespiktem Plasma nach 6 Stunden. Der logPow-Wert für R-Modafinil (0.989±0.018) und S-CE-123 (1.57±0.064) wurde mittels HPLC bestimmt und mit den entsprechenden theoretischen Werten von ACD/ChemSketch (1.17±0.49 bzw. 1.81±0.50) verglichen. Die Ergebnisse der in vitro Plasmastabilitäts- und logPow -Experimente zeigen eine Überlegenheit von S-CE-123 gegenüber dem zugelassenen R-Modafinil.
Abstract
(Englisch)
R-modafinil was first approved for the treatment of narcolepsy. Nowadays, R-modafinil and its analogue S-CE-123 gain increasing relevance as cognitive enhancers to treat sleep disorders, Alzheimer symptoms or even drug addiction. S-CE-123 succeeds its parent compound by lower affinity and higher selectivity to dopamine transporters and thus shows fewer neurological adverse effects. Preclinical plasma stability studies are an indicator whether novel drugs are worth going through to the clinical stage. This study is the first in focusing on the in vitro plasma stability of R-modafinil and S-CE-123 in rat and human plasma. Samples were incubated at 37 °C for 8 h and quantified by LC-HRMS. In rat plasma, 6.6±0.5% of R-modafinil remained and 78.3±2.2% metabolised to modafinil acid. No R-modafinil degeneration was detected in human plasma. There was no significant degradation of S-CE-123 in rat nor human plasma detected. Method validation was conducted successfully according to the ICH Guidelines M10 for bioanalytical methods (2019). Between-run precision and accuracy were found acceptable for 100-4000 ng/mL R-modafinil, 200-3000 ng/mL modafinil acid and 100-1500 ng/mL S-CE-123. Additionally, the enzyme inhibiting capacity of 10% DMF and 0.25% NaF were tested in rat plasma. 66.8±7.2% R-modafinil remained in DMF-spiked and 53.5±4.2% in NaF-spiked plasma after 6 h. LogPow for R-modafinil (0.989±0.018) and S-CE-123 (1.57±0.064) was detected by HPLC and compared to theoretical values by ACD/ChemSketch (1.17±0.49 and 1.81±0.50, respectively). The in vitro plasma stability and logPow results demonstrated the superiority of S-CE-123 over approved R-modafinil.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Plasmastabilität R-Modafinil CE-123 Rattenplasma Humanplasma Methodenvalidierung LC-MS logP HPLC
Schlagwörter
(Englisch)
plasma stability R-modafinil CE-123 rat plasma human plasma method validation LC-MS logP HPLC
Autor*innen
Pauline Schulze
Haupttitel (Englisch)
Comparison of "in vitro" plasma stability of "R"-modafinil and its analogue CE-123 in rat and human plasma
Paralleltitel (Deutsch)
Vergleich der in vitro Plasmastabilität von R-Modafinil und dem Analogon CE-123 in Ratten- und Humanplasma
Publikationsjahr
2023
Umfangsangabe
54 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Judith Wackerlig
Klassifikationen
44 Medizin > 44.38 Pharmakologie ,
44 Medizin > 44.42 Pharmazeutische Chemie
AC Nummer
AC16775400
Utheses ID
66000
Studienkennzahl
UA | 066 | 605 | |