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Synthesis of Novel Indolobenzazeoine, Indolobenzazocine and Indolobenzazonine Derivatives and their Copper(II), Osmium(II) and Ruthenium(II) Complexes as Possible Anticancer Agents
Christopher Wittmann
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus dem Bereich Naturwissenschaften (DissG: Chemie)
Betreuer*in
Vladimir Arion
DOI
10.25365/thesis.75840
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-15640.75549.803762-4
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Sekundäre Pflanzenstoffe (Alkaloide) wurden in jüngster Vergangenheit ein zentrales Thema bei der Synthese von Chemotherapeutika. Prominente Moleküle der sekundären Pflanzenstoffe sind Vinca Alkaloide, welche vielversprechende Effekte gegenüber Krebszellen aufweisen. Dieser Effekt kann zum Teil auf die Indol- und Indolineinheit zurückzuführen sein, deren positive Auwirkungen in organischen Molekülen schon vielfach bewiesen wurde.
Die Indoleinheit wurde auch schon in anderen Alkaloiden gefunden. Indoloquinoline weisen nicht nur einen vielversprechenden antiproliferativen Effekt auf, sondern zeigen auch gute Effektivität gegen Bakterien und Viren. Neben Indoloquinolinen wurden schon deren größere Ringderivate, wie Indolobenzazepine, synthetisiert und evaluiert. Dabei wurde ermittelt, dass der Wirkmechanismus auf intrazellulärer Ebene von Indoloquinolinen abweicht, welche hauptsächlich DNA interkalieren und Topoisomerasenaktivität beeinflussen. Paullone (indolo[3,2 d]benzazepine) inhibieren cyclin-abhängige Kinasen im niedrigen mikromolaren Konzentrationsbereich, wohingegen indol-fusionierte Latonduine (indolo[2,3-d]benzazepine) effektive Spindelgifte sind, welche mit der Colchicinbindungstasche interagieren. Jedoch fehlt es all diesen Molekülen an passender Bioverfügbarkeit.
Um dem entgegenzuwirken und das pharmakologische Profil weiter zu verbessern, wurde Bindungsmotive an diese Strukturen angefügt werden, um Übergangsmetalle effektiv zu komplexieren. Untersuchungen haben belegt, das die Komplexbildung mit zum Beispiel Ruthenium(II)/(III), Osmium(II) oder Kupfer(II) positive Effekte auf die Wirkung der Substanzen hat. Diese sind erhöhte Bioverfügbarkeit und verbesserte antiproliferative Wirkung.
In dieser Arbeit wurden indol-fusionierte Latonduine, Indoloquinoline, Indolobenzazocine und Indolobenzazonine und deren Derivate synthetisiert, um die Komplexbilding mit Ru(II), Os(II) und Cu(II) zu ermöglichen. Diese neuen Moleküle wurden mittels spektroskopischer Methoden (1H-NMR, 13C-NMR, UV-vis) und Röntgen, sowie Elektronendiffraktometrie analysiert. Des Weiteren wurde die antiproliferative Aktivität bestimmt, mögliche Struktur Ativitäts Beziehungen aufgestellt und mögliche Wirkungsmechanismen erläutert. Diese zytotoxischen Moleküle mit hoher Selektivität wurden für weitere präklinische Entwicklung in Betracht gezogen.
Abstract
(Englisch)
Secondary plant metabolites have become a central topic with respect to the synthesis of novel chemotherapeutic agents. One prominent class of secondary plant metabolites are vinca alkaloids, which show potent effects against a variety of malignant cell lines. This effect can be partially ascribed to indole and indoline moieties, which were proven to have beneficial effects when conjugated to organic frameworks.
Indole is also found in other alkaloids, e.g. indoloquinolines. This flat heterocyclic system not only shows promising antiproliferative effects, but also affects bacteria and viruses. Apart from indoloquinolines, indolobenzazepines and enlarged congeners have been prepared and evaluated for their cytotoxicity. It has been shown that the mode of action of bent indolobenazepines differs from that of flat indoloquinolines, which mainly intercalate DNA and affect topoisomerases. While prominent Paullones (indolo[3,2-d]benzazepines) show potent inhibition of cyclin-dependent kinases with moderate to low IC50 values, indole-fused Latonduines (indolo[2,3-d]benzazepines) are potent microtubule targeting agents binding to the colchicine binding pocket. However, all these organic scaffolds lack suitable bioavailability.
To mitigate the drawbacks and potentially enhance the pharmacological profile of these drugs, suitable binding sites for transition metals have been created. Research has proven positive effects upon complex formation with various metals, e.g. ruthenium(II)/(III), osmium(II) and copper(II). These metal complexes show increased bioavailability and enhanced antiproliferative activity in most cases.
In the present work indole-fused Latonduines, their indoloquinoline, indolobenzazocine and indolobenzazonine derivatives have been synthesised and modified to offer binding sites for complex formation with Ru(II), Os(II) and Cu(II). These new molecules have been analysed by spectroscopic methods (1H NMR, 13C NMR, UV-vis), and single-crystal X-ray diffraction as well as electron diffraction measurements. Furthermore, their antiproliferative potency was determined, possible modes of action suggested and structure-activity relationships established. These highly cytotoxic molecules, which were remarkably selective, as well, have are for further preclinical development.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Chemotherapie Antikrebs Tubulin Tubulindestabilisierung Heterozyklen Kupfer(II) Osmium(II) Ruthenium(II) Indol Quinolin Benzazepin Benzazocin Benzazonin Kinase
Schlagwörter
(Englisch)
Chemotherapy anticancer tubulin microtubule destabilization heterocycle copper(II) osmium(II) ruthenium(II) indole quinoline benzazepine benzazocine benzazonine kinase
Autor*innen
Christopher Wittmann
Haupttitel (Englisch)
Synthesis of Novel Indolobenzazeoine, Indolobenzazocine and Indolobenzazonine Derivatives and their Copper(II), Osmium(II) and Ruthenium(II) Complexes as Possible Anticancer Agents
Paralleltitel (Deutsch)
Synthese von neuen indolobenzazepin-, Indolobenzazocin- und indolobenzazoninderivaten und deren Kupfer(II)-, Osmium(II)- und Ruthenium(II)-Komplexe als mögliche Antikrebs-Medikamente
Publikationsjahr
2023
Umfangsangabe
IV, 379 Seiten : Illustrationen, Diagramme
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Wolfgang Weigand ,
Annette Rompel
Klassifikationen
35 Chemie > 35.07 Chemisches Labor. chemische Methoden ,
35 Chemie > 35.23 Analytische Chemie. Allgemeines ,
35 Chemie > 35.31 Anorganische Analyse ,
35 Chemie > 35.40 Anorganische Chemie. Allgemeines ,
35 Chemie > 35.41 Anorganische Reaktionen. Stereochemie ,
35 Chemie > 35.52 Präparative Organische Chemie ,
35 Chemie > 35.59 Heterocyclische Verbindungen ,
35 Chemie > 35.60 Metallorganische Verbindungen ,
35 Chemie > 35.61 Funktionelle Gruppen
AC Nummer
AC16896913
Utheses ID
66277
Studienkennzahl
UA | 796 | 605 | 419 |