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Neue Modulatoren von GABAA-Rezeptoren und ihre potentielle Anwendung in der Alkoholkrankheit
Sabina Salkic
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Pharmazie
Betreuer*in
Sophia Khom-Steinkellner
DOI
10.25365/thesis.73485
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-14307.10193.954918-3
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Hintergrund: Die Alkoholkrankheit ist eine chronische Erkrankung, die durch häufige Rückfälle aufgrund negativer Emotionen in der Ausnüchterungsphase gekennzeichnet ist. Die zentrale Amygdala spielt bei der Vermittlung dieser negativen Emotionen durch eine Dysregulation von Stresssystem und erhöhter GABAA-Rezeptor- mediierten synaptischen Transmission eine Schlüsselrolle. Durch chronischen Alkoholkonsum kommt es daneben auch zu einer zentralen Downregulation von GABAA-Rezeptoren, wodurch klassische Entzugssymptome auftreten, die einen Rückfall begünstigen. Daher sind sowohl positive Modulatoren des GABAA-Rezeptors, aber auch Substanzen, die die GABA-Transmission in der CeA verringern, vielversprechende therapeutische Ansätze zur Behandlung der Alkoholkrankheit. Zielsetzung: Im Rahmen meiner Masterarbeit sollte die Modulation des GABAA-Rezeptors durch Extrakte unterschiedlicher südafrikanischer Wildpflanzen und durch eine fraktionierte Auftrennung eines methanolischen Extrakts untersucht werden. Material und Methoden: Dafür wurden GABAA-Rezeptoren (α1β2γ2S) in Xenopus laevis Oozyten exprimiert und die Modulation GABA-induzierter Chloridströme (IGABA) durch 9 Extrakte und 20 Fraktionen mittels der 2-Mikroelektroden-Spannungsklemmtechnik und eines schnellen Perfusionssystems gemessen. Ergebnisse: Die Pflanzenextrakte P1, P2, D-F2, H-F1, H-F2 und H-F3 zeigten eine signifikante (P < 0.05) positive Modulation des IGABA um etwa 30 bis 270 %. Unter den Fraktionen führten F112, F116 - F121 ebenfalls zu einer signifikanten Potenzierung von IGABA, wobei der stärkste Effekt bei der Applikation von F118 beobachtet wurde. Nach der Applikation von F128 konnte eine signifikante Inhibition von IGABA festgestellt werden und bei den restlichen 12 Fraktionen wurde kein signifikanter Effekt beobachtet. Diskussion und Ausblick: Meine Arbeit stellt somit einen wichtigen Schritt in der Identifikation neuer pharmakologisch aktiver Substanzen dar. Weiterführend müssen nun die wirksamen Inhaltsstoffe der Extrakte bzw. Fraktionen für eine detaillierte präklinische Untersuchung identifiziert werden, um damit das tatsächliche Potential der neuen Modulatoren in der Behandlung der Alkoholkrankheit abschätzen zu können.
Abstract
(Englisch)
Background: Alcohol use disorder (AUD) is a chronic disease characterized by frequent relapses due to negative emotions, which occur during sobriety. The central amygdala plays a key role in mediating these negative emotions through dysregulation of stress systems and increased GABAA-receptor-mediated synaptic transmission. Furthermore, chronic alcohol intake leads to a downregulation of GABAA-receptors causing typical withdrawal symptoms that promote relapse. Both positive modulators of the GABAA receptor and substances that decrease GABA transmission in the CeA have a therapeu-tic potential to treat AUD. Aim: The goal of my master thesis was to study modulation of GABAA-receptors by several extracts of different South African wild plants and from a fractional separation of a methanolic extract. Materials and Methods: I expressed GABAA-receptors (α1β2γ2S) in Xenopus laevis oocytes and analyzed the modulation of GABA-induced chloride currents (IGABA) by 9 distinct extracts and 20 fractions of a methanolic extract using the 2-microelectrode-voltage-clamp technique and a fast perfusion system. Key results: Plant extracts, P1, P2, D-F2, H-F1, H-F2, and H-F3 showed a significant (P < 0.05) positive modulation of IGABA of approximately 30 to 270 %. In addition, I found that positive allosteric modulatory activity of the fractions was restricted to F112, F116 - F121. The strongest potentiation of IGABA, was observed after application of F118. Inter-estingly, F128 significantly decreased IGABA. The remaining extracts and fractions were not active. Discussion and Outlook: My data represent a critical step in early drug discovery. Indeed, future studies will identify and isolate the active compounds for more detailed and thorough preclinical studies to estimate the actual potential of these compounds in the therapy of AUD.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Alkoholkrankheit GABAA-Rezeptoren zentrale Amygdala Pharmakotherapie
Schlagwörter
(Englisch)
Alcohol use disorder GABAA-receptors central amygdala pharmacotherapy
Autor*innen
Sabina Salkic
Haupttitel (Deutsch)
Neue Modulatoren von GABAA-Rezeptoren und ihre potentielle Anwendung in der Alkoholkrankheit
Publikationsjahr
2023
Umfangsangabe
iv, 100 Seiten : Illustrationen
Sprache
Deutsch
Beurteiler*in
Sophia Khom-Steinkellner
AC Nummer
AC16846840
Utheses ID
66771
Studienkennzahl
UA | 066 | 605 | |