Detailansicht
From neuroepithelial morphogenesis to circuit formation
using organoid technologies to understand human brain development
Mestre Catarina Da Cunha e Silva Martins Costa
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doctor of Philosophy-Doktoratsstudium Molecular Biosciences (DissG: Molekulare Biologie)
Betreuer*in
Jürgen Knoblich
DOI
10.25365/thesis.76062
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-18824.50040.628562-2
Link zu u:search
(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Während der embryonalen Entwicklung durchlaufen Zellen ausgehend von einer einzelnen Zellschicht eine beeindruckende Transformation, um das Gehirn zu bilden, welches uns ermöglicht die Welt um uns herum wahrzunehmen und mit ihr zu interagieren. Den einzigartigen kognitiven Fähigkeiten des Menschen liegen dabei zelluläre, strukturelle und funktionelle Neuerungen im Vergleich zu anderen Spezies zu Grunde. Die meisten dieser Fähigkeiten sind auf die Großhirnrinde zurückzuführen, einer geschichteten Zellschicht, die beide Gehirnhälften bedeckt. Dabei ist ein wesentliches Merk- mal der Hirnfunktion die Integration von Informationen zwischen den spezialisierten kortikalen Regionen. Die Grundlage dafür ist die interhemisphärische Übertragung von Informationen über große Entfernungen. Bei den höheren Säugetieren wird dieser Prozess hauptsächlich durch das Corpus callosum vermittelt, eine Axonbahn, die aus Hunderten von Millionen interhemisphärischer Axone besteht. Eine Beeinträchtigung der Bildung des Corpus callosum führt zu der sogenannten Corpus-Callosum-Agenesie, die häufig mit schweren neurologischen Entwicklungsstörungen ein- hergeht. Obwohl die Ätiologie der Krankheit komplex und oft multifaktoriell ist, sind Mutationen im ARID1B-Gen eine der Hauptursachen für die Corpus-Callosum-Agenesie. Herkömmliche Mod- ellierungsansätze konnten die Krankheitsmechanismen allerdings bisher nicht erfolgreich aufklären. Mit der Entwicklung von neuronalen Organoiden als Modellsystem, welche wesentliche Merkmale des menschlichen Gehirns nachbilden, begann eine neue Ära der Forschung. Diese Dissertation befasst sich mit der Verwendung neuronaler Organoide, um die Corpus-Callosum-Agenesie bei ARID1B-Patienten zu modellieren und zu verstehen. Erstens liefert sie neue Erkenntnisse über die Entwicklung von telencephalen Organoiden, insbesondere über die Wirkung der extrazellulären Matrix auf die Morphogenese des Hirngewebes. Zweitens wird dieses Wissen genutzt, um ein in vitro Modell des menschlichen Corpus Callosum zu entwickeln. Eine Untersuchung von zel- lautonomen Prozessen der Corpus Callosum Projektionsneuronen liefert neuronale Reifungs- und Axonogenesedefekte als Ursachen für die Agenesie bei ARID1B-Patienten. Durch die Bearbeitung von Prozessen der neuroepithelialen Morphogenese, der Differenzierung kortikaler Zelltypen und der Bildung von Schaltkreisen, liefert diese Arbeit wichtige neue Instrumente zur Untersuchung der menschlichen Gehirnentwicklung in vitro. Darüber hinaus wirft sie ein neues Licht auf den durch ARID1B-Haploinsuffizienz verursachten Phänotyp der Hirnentwicklung und leistet damit einen wichtigen Beitrag zur klinischen und translationalen Forschung.
Abstract
(Englisch)
During development, a monolayer of cells undergoes astonishing transformations to form the brain, a structure capable of perceiving and responding to the surrounding world. Compared to that of other species, the human brain has evolved to accommodate cellular, structural, and functional novelties that culminated in unprecedented cognitive abilities. Most of these capacities are localized in the cerebral cortex, a layered sheet of cells that covers the two cerebral hemispheres. One essential feature of brain function is the integration of information between specialized cortical regions, which involves an interhemispheric transfer of information across long distances. In eutherian mammals, this process is mostly mediated by the corpus callosum, an axon tract composed of hundreds of millions of interhemispheric axons. Impairment in the corpus callosum formation leads to a condition called agenesis of the corpus callosum, frequently accompanied by severe neurodevelopmental phenotypes. Although the etiology of the disease is complex and often multifactorial, mutations in the ARID1B gene are one of the leading causes of callosal agenesis. However, conventional modelling approaches have not been successful in elucidating disease mechanisms. A new era of research started with the emergence of neural organoids as a model system capable of recapitulating essential features of the human brain. This Dissertation focuses on using neural organoid technologies to model and understand corpus callosum agenesis in ARID1B patients. Firstly, it generates novel insights into the development of telencephalic organoids, especially regarding the effect of the extracellular matrix in tissue morphogenesis. Secondly, this knowledge is applied to build an in vitro model of the human corpus callosum. Assessment of cell-autonomous processes of callosal projection neuron biology reveals neuronal maturation and axon projection defects as causes of callosal agenesis in ARID1B patients. By spanning processes of neuroepithelial morphogenesis, differentiation of cortical cell types, and circuit formation, this work generates new tools to study human brain development in vitro. Furthermore, it sheds light on the neurodevelopmental phenotype caused by ARID1B haploinsufficiency, thereby contributing to clinical and translational research.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Gehirn neurologische Entwicklung Gehirnorganoide Neuroepithel Corpus callosum Corpus callosum-Agenesie ARID1B
Schlagwörter
(Englisch)
Brain neurodevelopment brain organoids neuroepithelium corpus callosum corpus callosum agenesis ARID1B
Autor*innen
Mestre Catarina Da Cunha e Silva Martins Costa
Haupttitel (Englisch)
From neuroepithelial morphogenesis to circuit formation
Hauptuntertitel (Englisch)
using organoid technologies to understand human brain development
Paralleltitel (Deutsch)
Von neuroepithelaler Morphogenese bis zur Bildung neuronaler Schaltkreise
Paralleluntertitel (Deutsch)
durch die Organoid-Technologie die Entwicklung des menschlichen Gehirns verstehen
Publikationsjahr
2023
Umfangsangabe
167 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Manuel Zimmer ,
Hippenmeyer Simon
Klassifikation
42 Biologie > 42.23 Entwicklungsbiologie
AC Nummer
AC16927344
Utheses ID
67123
Studienkennzahl
UA | 794 | 620 | 490 |