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Molecular informatics of next generation macrocycles
Christian Permann
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus d. Bereich Lebenswissenschaften (DissG: Pharmazie)
Betreuer*in
Thierry Langer
DOI
10.25365/thesis.74510
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-16458.56045.551391-7
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Mit dem in letzter Zeit schnell wachsenden Interesse an makrocyclischen Verbindungen und den neuartigen Syntheseverfahren, die ihre Herstellung ermöglichen, werden neue computergestützte Arzneimitteldesignverfahren benötigt, um den Designprozess zu verbessern. Aus diesem Grund müssen bestehende Methoden neu bewertet und verbessert werden, um sowohl größere als auch komplexere Moleküle handhaben zu können. In dieser Dissertation wurde der aktuelle Stand der Technik in drei Anwendungsdomänen untersucht, nämlich virtuelles Screening, Generierung von Konformeren für kleine Moleküle und Approximation von Graph Edit Distance. Für das virtuelle Screening wurden grundlegende Mängel mit bestehenden Methoden identifiziert, die sowohl zu mangelhafter Laufzeit-Leistung als auch zu geringer Genauigkeit beim auffinden von Treffern führen. Mit einer fundamentalen Neuausrichtung des Optimierungsziels wurde ein neuartiger Ausrichtungsalgorithmus entwickelt, Greedy 3-Point Search, der beim Auffinden von Treffern sowohl schneller als auch genauer ist als frühere Methoden. Die durch den Einsatz dieser neuen Methode gewonnene Genauigkeit sollte den wissenschaftlichen Wert des pharmakophorbasierten virtuellen Screenings nochmals erheblich steigern. Methoden zur Generierung von Konformeren sind weit verbreitet, wobei die offen zugänglichen Methoden schlechtere Ergebnisse liefern als kommerzielle Methoden, während sie rechnerisch weniger effizient sind. Die neu entwickelte CONFORGE-Methode zielt darauf ab, dieses Problem zu lösen, indem sie sowohl die Leistung als auch die Genauigkeit öffentlich verfügbarer Methoden verbessert und damit näher an kommerzielle Methoden herankommt oder sie sogar übertrifft. Die entwickelte Software ist für jeden über das CDPKit verfügbar, welches aus dem öffentlichen GitHub-Repository heruntergeladen werden kann. Die Berechnung der Graph Edit Distance (GED) ist NP-hart, was eine Verwendung für größere Graphen/Moleküle unmöglich macht. Es gibt verschiedene Näherungsverfahren, dennoch wäre eine Erhöhung ihrer Genauigkeit für die Verwendung mit vielen Folgeverfahren von Vorteil. Aus diesem Grund wurde eine neuartige Darstellung der lokalen Knotenumgebung mit Nachbarschaftsbäumen entwickelt, die in Verbindung mit der Bipartite Graph Matching (BGM) Methodik verwendet werden kann. Dies ermöglicht eine genauere GED-Schätzung, während sie in Bezug auf die Laufzeit in der gleichen Größenordnung wie Standard-BGM bleibt. Andere Methoden, die eine bessere Genauigkeit als BGM bieten, benötigen mehrere Größenordnungen mehr Zeit. Das neue Verfahren füllt damit einen Genauigkeits-/Laufzeit-Kompromisspunkt aus, der zuvor nicht erreichbar war. Mit den vorgestellten neuartigen Methoden ist zu erwarten, dass zukünftige Makrocyclen- und Chemoinformatik-Forschung im Allgemeinen genauer und effizienter durchgeführt werden kann. Die neu entwickelten Konzepte bieten sich auch dafür an neue Forschungsrichtungen zu eröffnen und weitere Ideen hervorzubringen, die Chemoinformatik oder auch andere Forschungsgebiete weiter voranbringen werden.
Abstract
(Englisch)
With the recently fast-growing interest in macrocyclic compounds and the novel synthesis methods which enable their creation, new computer aided drug design methods are needed to improve the drug design process. For this reason, existing methods need to be reevaluated and improved upon to handle both larger and more complex molecules. In this dissertation, the current state of the art in three application domains, namely virtual screening, small molecule conformer generation, and graph edit distance approximation, were investigated. For virtual screening, fundamental flaws with existing methods were identified that lead to degraded performance and accuracy in hit retrieval. With a major refocus of the optimization goal a novel alignment algorithm, Greedy 3-Point Search, was developed, which is faster and more accurate in retrieving hits than previous methods. With this new method, the accuracy and therefore scientific value of pharmacophore-based virtual screening should increase significantly. Conformer generation methods are widely available, though the openly accessible methods produce worse results than commercial-only ones while being computationally less efficient. The newly created CONFORGE method aims to solve this issue by improving upon the performance and accuracy of publicly available methods, bringing them closer to or even surpassing commercially-only ones. It is available for anyone to use with the CDPKit, which can be downloaded from the public GitHub repository. Graph Edit Distance (GED) computation is NP-hard, making it unfeasible to use with larger-sized graphs/molecules. While various approximate methods exist, increasing their accuracy would be beneficial for the use with many follow-up methods. For this reason, a novel representation of local node surroundings with neighborhood trees was developed, which can be used in conjunction with the Bipartite Graph Matching (BGM) methodology. This enables more accurate GED estimation while staying in the same order of magnitude as standard BGM regarding runtime. Other methods, which provide better accuracy than BGM, take multiple orders of magnitude longer to run. This new method, thereby, fills an accuracy/runtime trade-off spot, that was previously not achievable. With these novel methods, future macrocycle and chemoinformatics research in general will be able to be conducted more accurately and efficiently. The newly developed concepts also open up the possibility of new research directions and to spawn further ideas to advance chemoinformatics or even completely different research domains.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Makrozyklen Chemoinformatik Computerunterstütze Methoden
Schlagwörter
(Englisch)
Macrocycles Chemoinformatics Computer Aided Methods
Autor*innen
Christian Permann
Haupttitel (Englisch)
Molecular informatics of next generation macrocycles
Paralleltitel (Deutsch)
Molekulare Informatik von Makrozyklen der nächsten Generation
Publikationsjahr
2023
Umfangsangabe
136 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Anna Hirsch ,
Oliver Koch
AC Nummer
AC16971712
Utheses ID
67714
Studienkennzahl
UA | 796 | 610 | 449 |