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Platinum(IV) complexes conjugated to polymers designed as novel drug delivery systems for preclinical cancer therapy evaluation
Yvonne Lerchbammer-Kreith
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus dem Bereich Naturwissenschaften (DissG: Chemie)
Betreuer*in
Mathea Sophia Galanski
DOI
10.25365/thesis.74199
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-31242.57013.383868-5
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Seit der Entdeckung der Antitumoraktivität von Cisplatin in den 1960er Jahren spielen Platin(II)-basierte Chemotherapeutika eine wesentliche Rolle in der Krebstherapie. Ihr Einsatz ist jedoch oft mit schweren Nebenwirkungen sowie dem Auftreten von Resistenzen verbunden. Die Entwicklung kinetisch inerter Platin(IV)-Prodrugs ist ein vielversprechender Ansatz, um diese Nachteile zu überwinden. Platin(IV)-Komplexe entfalten ihre zytotoxische Aktivität nach der Reduktion zu ihrem entsprechenden Platin(II)-Pendant bevorzugt im sauren und sauerstoffarmen Milieu des Tumorgewebes. Die zusätzlichen Liganden in axialer Position ermöglichen weiters die Einführung von Targeting-Einheiten bzw. die Anlagerung an verschiedene Makromoleküle zur gezielten Pharmakotherapie. Vielversprechende Polymere im Nanometerbereich sind PAMAM-Dendrimere sowie Chitosane, im Speziellen Derivate wie Glykolchitosan und quaternäres Ammoniumpalmitylglycolchitosan, die sich durch hervorragende Eigenschaften der Wirkstoffabgabe durch Ausnutzung des EPR-Effekts (Enhanced Permeability and Retention Effect) zur Akkumulation im Krebsgewebe auszeichnen. Die Kombination mit der Zytotoxizität von Platin(IV)-Komplexen ermöglicht die Entwicklung selektiverer Krebsbehandlungsstrategien. Folglich wurden in der vorliegenden Arbeit drei verschiedene Klassen von Konjugaten synthetisiert, charakterisiert und in in-vitro- und in-vivo-Experimenten getestet und mit konventionellen Platin(II)-Komplexen verglichen. Zunächst wurden Platin(IV)-Analoga von Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin über Amidbindungen an degradierte Glycolchitosan (dGC)-Polymere konjugiert. MTT-Assays in drei menschlichen Krebszelllinien zeigten IC50-Werte im niedrigen mikro- bis nanomolaren Bereich und eine Korrelation zwischen Platin(IV)-Beladungsraten und Zytotoxizität. Studien zur Bioverteilung zeigten weiters eine erhöhte Akkumulation in der Lunge eines auf Oxaliplatin basierenden Konjugats bei gesunden Balb/C-Mäusen. Im zweiten Projekt wurden Platin(IV)-Komplexe und quaternäre AmmoniumpalmitylglycolchitosanPolymere (GCPQ) mit verschiedenen Graden von Palmitoylierung und Quaternisierung kombiniert. Die gebildeten Konjugate offenbarten um bis zu 286-mal erhöhte Zytotoxizität im Vergleich zu ihrem Platin(IV)-Pendant und übertrafen größtenteils auch die entsprechenden Platin(II)-Komplexe. Ähnlich wie bei dem dGC-basierten Konjugat wurde eine erhöhte Akkumulierung eines Oxaliplatinbasierenden-GCPQ-Konjugates in der Lunge anhand von Bioverteilungsexperimenten gefunden. Schließlich wurden verschiedene unsymmetrisch carboxylierte Platin(IV)-Verbindungen an PAMAMDendrimere der Generation 2 und 4 konjugiert, das zu sehrzytotoxischen Konjugaten mit IC50-Werten im nano- bis pikomolaren Bereich führte. Bioverteilungs- und Aktivitätsexperimente wurden mit einem Cisplatin-basierenden-G4-PAMAM-Konjugat durchgeführt und führte zu einer verlängerten Überlebensdauer im Vergleich zu Cisplatin.
Abstract
(Englisch)
Since the discovery of the anticancer activity of cisplatin in the 1960s, platinum(II)-based chemotherapeutics play an essential role in cancer therapy. However, their use is often accompanied by severe adverse effects as well as the occurrence of resistances. The development of kinetically more inert platinum(IV) prodrugs is a promising approach to overcome these drawbacks. Platinum(IV) complexes develop their cytotoxic activity after the reduction to their corresponding platinum(II) counterpart preferentially in the acidic and oxygen-deficient milieu of tumour tissue. The additional ligands in axial position further allow the introduction of targeting moieties, respectively, the attachment to various macromolecules for drug delivery purposes. Promising polymers in the nanometre range are PAMAM dendrimers as well as chitosans, especially derivatives such as glycol chitosan and quaternary ammonium palmitoyl glycol chitosan, characterised by excellent drug delivery properties by exploiting the EPR effect (enhanced permeability and retention effect) for accumulation in cancerous tissue. The combination with the cytotoxicity of platinum(IV) complexes enables the development of more selective cancer treatment strategies. Consequently, in the present thesis three different classes of conjugates were synthesised, characterised and tested in in-vitro and in-vivo experiments and compared with conventional platinum(II) complexes. Firstly, platinum(IV) analogues of cisplatin, carboplatin and oxaliplatin were conjugated to degraded glycol chitosan (dGC) polymers via amide bonds. MTT assays in three human cancer cell lines revealed IC50 values in the low micro- to nanomolar range and a correlation between platinum(IV) loading rates and cytotoxicity. Biodistribution studies further showed an increased accumulation in the lung of an oxaliplatin-based conjugate in healthy Balb/C mice. The second project combined platinum(IV) complexes and quaternary ammonium palmitoyl glycol chitosan (GCPQ) polymers with different degrees of palmitoylation and quaternisation. The formed conjugates revealed increased cytotoxicity by up to 286 times in comparison to their platinum(IV) counterparts and mostly outperformed the corresponding platinum(II) complexes. Similar to dGCbased conjugates, increased accumulation in the lung of an oxaliplatin-based-GCPQ conjugate was detected on basis of biodistribution experiments. Finally, various unsymmetrically carboxylated platinum(IV) compounds were conjugated to PAMAM dendrimers of generation 2 and 4, leading to extremely cytotoxic conjugates with IC50 values in the nano- to picomolar range. Biodistribution and activity experiments were performed with one cisplatin-based-G4 PAMAM conjugate resulting in increased survival lifespan compared to cisplatin.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Krebstherapie Platin(IV)-Komplexe GCPQ Chitosane PAMAM Dendrimere
Schlagwörter
(Englisch)
Cancer therapy tumour targeting chitosan GCPQ PAMAM dendrimer platinum(IV) complexes
Autor*innen
Yvonne Lerchbammer-Kreith
Haupttitel (Englisch)
Platinum(IV) complexes conjugated to polymers designed as novel drug delivery systems for preclinical cancer therapy evaluation
Paralleltitel (Deutsch)
Platin(IV)-Komplexe konjugiert an Polymere designt als neue Drug Delivery Systems für präklinische Krebstherapieevaluierung
Publikationsjahr
2023
Umfangsangabe
vii, 146 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Karl Kirchner ,
Wolfgang Weigand
Klassifikation
35 Chemie > 35.43 Koordinationsverbindungen. Komplexchemie
AC Nummer
AC16931630
Utheses ID
67938
Studienkennzahl
UA | 796 | 605 | 419 |