Detailansicht
Towards affordable QM/MM free energy simulations
Andreas Schöller
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus dem Bereich Naturwissenschaften (DissG: Chemie)
Betreuer*in
Stefan Boresch
DOI
10.25365/thesis.74276
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-17279.72565.513032-7
Link zu u:search
(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Die meisten Simulationen der Freien Energie, die einen multiskalen quantenmechanischen (QM)/molekularmechanischen (MM) Hamilton-Operator verwenden, benutzen einen indirekten thermodynamischen Zyklus, um sogenannte ’alchemische’ Transformationen auf dem hohen (QM/MM)-Niveau der Theorie zu vermeiden. Es hat sich gezeigt, dass Berechnungen, die auf Nichtgleichgewichtsarbeit (NEW) basieren, eine zuverlässige Methode zur Kalkulation der Freien Korrektur-Energie zwischen MM und QM/MM-Beschreibung der intra- und intermolekularen Wechselwirkungen in solchen Zyklen sind. Allerdings sind die in früheren Proof-of-Concept-Studien verwendeten Protokolle für die meisten realen Anwendungen zu teuer. Das Ziel dieser Arbeit ist es, den Aufwand der NEW Switching-Simulationen zu reduzieren, indem ein optimales Gleichgewicht zwischen der Anzahl der Switche und ihrer Länge hergestellt wird. Die Korrekturschritte für die Gasphase und die wässrige Lösung wurden separat optimiert. Das insgesamt beste Protokoll für die Gasphase ist in etwa 40-mal effizienter als die bisher verwendeten. Die direkte Verwendung dieses Protokolls für NEW-Switche in wässriger Lösung kann jedoch zu falschen Ergebnissen führen. Die Gründe für die Konvergenzprobleme wurden analysiert und durch Einführen eines Hybridladungs-Zwischenzustandes gemildert. Bei diesem Ansatz wird der interessante Bereich immer noch durch das reguläre Kraftfeld beschrieben (daher sind die Berechnungen trotzdem sehr schnell). Die Teilladungen werden so modifiziert, dass sie der Ladungsverteilung des QM/MM-Theorieniveaus ähnlicher sind. Im Speziellen sind die Ladungen, die in dieser Arbeit verwendet und für die semi-empirische QM/MM-Beschreibung modifiziert wurden, gemittelte Mulliken-Ladungen. Unter Nutzung dieses Zwischenzustandes funktioniert auch das optimierte Gasphasen-Protokoll bei solvatisierten Systemen. Im dritten Hauptkapitel wenden wir die optimierten Protokolle zur Berechnung von absoluten Freien Solvatationsenergien auf semi-empirischer QM/MM-Theorieebene an. Die Modell Systeme sind Verbindungen, bei denen mit traditionellen Freien Energie Berechnungen, die auf Kraftfeldern basieren, schlechte Ergebnisse erzielt wurden. Obwohl die Ergebnisse gemischt sind, konnten wir die Anwendbarkeit unserer Protokolle für Berechnungen im großen Maßstab deutlich demonstrieren. Die Arbeit endet mit einer Zusammenfassung der Ergebnisse, einer kritischen Auseinandersetzung der aufgetretenen Herausforderungen und Probleme, sowie einem Ausblick auf zukünftig mögliche Forschungsschritte.
Abstract
(Englisch)
Most free energy simulations using a multiscale quantum mechanics (QM)/molecular mechanics (MM) Hamiltonian use an indirect thermodynamic cycle to avoid performing so-called ”alchemical” transformations at the high (QM/MM) level of theory. Nonequilibrium work (NEW)-based free energy calculations have been shown to be a reliable method for computing the correction free energy between the MM and QM/MM description of the intra- and intermolecular interactions in these cycles. However, the protocols utilized in previous proof-of-concept studies are too expensive for most real-world applications. The goal of the thesis is to reduce the cost of the NEW switching simulations, aiming to find an optimal balance between the number of switches and the length of a single switch. The correction steps for the gas phase and aqueous solution were optimized separately. The overall best protocol for the gas phase is almost 40 times more efficient than the ones used previously. However, directly using this protocol to NEW switches in aqueous solution may lead to incorrect results. The reasons for the convergence problems were analyzed and mitigated by inserting a hybrid-charge intermediate state. In this approach, the region of interest is still described by the regular force field (hence, calculations are fast), but the partial charges are modified to resemble the charge distribution of the QM/MM level of theory. Specifically, for the semi-empirical QM/MM description used in this work, these modified charges are averaged Mulliken charges. When utilizing this intermediate state, the optimized gas phase protocol also works for solvated systems. In the third main chapter, we apply the optimized protocols to calculate absolute solvation free energies at a semi-empirical QM/MM level of theory. The model systems are compounds for which poor results were obtained using traditional force field-based free energy simulations. While the results are mixed, the applicability of our protocols to large-scale problems is clearly demonstrated. The thesis concludes with a summary of the findings, a critical discussion of the challenges and problems encountered, and an outlook on potential next steps.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Nicht-Gleichgewichtsarbeit SQM MM Optimierung indirekte Freie Energie Simulationen
Schlagwörter
(Englisch)
Nonequilibrium work switching SQM MM optimization indirect FES
Autor*innen
Andreas Schöller
Haupttitel (Englisch)
Towards affordable QM/MM free energy simulations
Paralleltitel (Deutsch)
Auf dem Weg zu erschwinglichen QM/MM-Simulationen der freien Energie
Publikationsjahr
2023
Umfangsangabe
176 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Qiang Cui ,
Darrin York
AC Nummer
AC16945510
Utheses ID
68026
Studienkennzahl
UA | 796 | 605 | 419 |