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Expanding the principle of metabolic trapping to the ketoses of the pentose phosphate pathway
Lukas Scheibelberger
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus dem Bereich Naturwissenschaften (DissG: Chemie)
Betreuer*in
Roman Lichtenecker
Mitbetreuer*in
Katharina Pallitsch
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Alle Rechte vorbehalten / All rights reserved
DOI
10.25365/thesis.74434
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-14356.89000.517919-6
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Abstracts

Abstract
(Deutsch)
Eines der wichtigsten Anwendungsgebiete von fluorierten Kohlenhydraten liegt in der molekularen Bildgebung: Die Fluorierung bestimmter Positionen im Zuckerskelett kann zu einer verbesserten metabolischen Stabilität der Zucker und infolgedessen zur Anreicherung in Zellen führen. Das ist auch das zugrundeliegende Prinzip von 2-Desoxy-2-[18F]Fluor-D-Glukose ([18F]FDG), dem am meisten verwendeten Positronenemissionstomographie (PET) Tracer um Veränderungen des Glukosebedarfs in Patienten zu visualisieren. Diese Arbeit versucht dieses Prinzip auf zwei seltene Zucker mit einer wichtigen Funktion im Pentosephosphatweg (PPP) auszudehnen: D-Sedoheptulose und D-Ribulose. Dafür wurden Synthesen für 4-Desoxy-4-Fluor-D-Sedoheptulose (4DFS), 1-Desoxy-1-Fluor-D-Ribulose (1DFRu) and 3-Desoxy-3-Fluor-D-Ribulose (3DFRu) entwickelt. Zellbasierte Assays konnten zeigen, dass 4DFS von menschlichen Fibroblasten aufgenommen wird. Außerdem konnte mit in vitro Experimenten gezeigt werden, dass 4DFS von Sedoheptulosekinase (SHPK) phosphoryliert wird und dass die Fluorierung von D-Sedoheptulose in Position 4 den enzymatischen Abbau des entstehenden Zuckerphosphats durch die Enzyme Transaldolase (TALDO1) und Transketolase (TKT) verhindert. Diese Ergebnisse machen 4DFS zu einer vielversprechenden Verbindung für die Entwicklung von bildgebenden Verfahren zur Erforschung des PPP auf molekularer Ebene. Daher wurde des Weiteren eine Syntheseroute für Vorstufen entwickelt, die eine Radiomarkierung von 4DFS mit Fluor-18 ermöglichen sollen. Außerdem wurden auch Synthesen entwickelt, die eine Radiofluorierung von 1DFRu und 3DFRu ermöglichen sollen.
Abstract
(Englisch)
One of the most important applications of fluorinated carbohydrates lies in the field of molecular imaging: Fluorinating selected positions within the sugar scaffold can lead to enhanced metabolic stability after phosphorylation and subsequent accumulation in cells. This is also the underlying principle of 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose ([18F]FDG), the most frequently applied positron emission tomography (PET) tracer for imaging alterations in glucose demand in patients. This work tries to expand this principle to two rare sugars involved in the pentose phosphate pathway (PPP): D-sedoheptulose and D-ribulose. Thus, syntheses for 4-deoxy-4-fluoro-D-sedoheptulose (4DFS), 1-deoxy-1-fluoro-D-ribulose (1DFRu) and 3-deoxy-3-fluoro-D-ribulose (3DFRu) were developed. Cellular uptake assays showed that 4DFS is readily taken up by human fibroblasts. Furthermore, in vitro assays revealed that 4DFS is phosphorylated by sedoheptulose kinase (SHPK) and that fluorination in position 4 of D-sedoheptulose halts the enzymatic degradation of the sugar phosphate by transaldolase (TALDO1) and transketolase (TKT). This makes 4DFS a promising new PPP imaging probe. Therefore, potential radiolabeling precursors for 4DFS were also synthesized to allow the late-stage introduction of fluorine-18. Furthermore, syntheses for potential radiolabeling precursors of 1DFRu and 3DFRu were developed.

Schlagwörter

Schlagwörter
(Deutsch)
Fluorierte Zucker Sedoheptulose Pentosephosphatweg
Schlagwörter
(Englisch)
Fluorinated Carbohydrates Sedoheptulose Metabolic Trapping Pentose Phosphate Pathway
Autor*innen
Lukas Scheibelberger
Haupttitel (Englisch)
Expanding the principle of metabolic trapping to the ketoses of the pentose phosphate pathway
Paralleltitel (Deutsch)
Erweiterung des Prinzips der metabolischen Anreicherung auf die Ketosen des Pentosephosphatwegs
Publikationsjahr
2023
Umfangsangabe
viii, 143 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Tanja Maria Wrodnigg ,
Paul Kosma
Klassifikationen
35 Chemie > 35.50 Organische Chemie. Allgemeines ,
35 Chemie > 35.73 Biochemische Reaktionen ,
35 Chemie > 35.77 Kohlenhydrate
AC Nummer
AC16958267
Utheses ID
68252
Studienkennzahl
UA | 796 | 605 | 419 |
Universität Wien, Universitätsbibliothek, 1010 Wien, Universitätsring 1