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Large-scale, structure-based virtual screening for the identification of novel staphylococcal exfoliative toxin inhibitors
Iris Rami
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Drug Discovery and Development
Betreuer*in
Johannes Kirchmair
DOI
10.25365/thesis.74349
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-26320.89567.814711-3
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Strukturbasiertes virtuelles Screening ist die Methode der Wahl zur Identifizierung virtueller Hits, wenn keine Liganden eines Targets bekannt sind. Zudem bringt das Screenen von umfangreichen chemischen Datenbanken deutliche Vorteile, da die Chancen, neue Scaffolds und bioaktive Substanzen zu finden deutlich höher werden. Da es jedoch sehr zeit- und kostenaufwendig ist die Gesamtheit dieser Bibliotheken zu nutzen, kann die Implementierung von maschinellem Lernen eine effektive Lösung darstellen. In dieser Arbeit werden die wichtigsten Protokolle für das durch maschinelles Lernen beschleunigte Docking-basierte virtuelle Screening besprochen. Zwei vielversprechendste Protokolle wurden ausgewählt, personalisiert, und für die Identifizierung neuartiger virtueller Hits von Exfoliatin A angewandt. Exfolatin A is ein Toxin, welches von Staphylococcus Arten produziert wird und für gefährliche Hauterkrankung verantwortlich ist. Durch den Einsatz der Frameworks für das virtuelle Screening von fast 900 Millionen Verbindungen konnten die erforderlichen Rechenkosten im Vergleich zum herkömmlichen Docking um das Zwölffache gesenkt werden. Es konnten zehn neue potenzielle Inhibitoren gefunden werden, die einzigartige Grundgerüste und vielversprechende Wechselwirkungen mit dem Protein aufweisen.
Abstract
(Englisch)
Structure-based virtual screening is the method of choice for identifying new virtual hits when no ligands for a target protein are known. Additionally, screening chemical libraries, which are as vast as possible, has many advantages as the chances of identifying novel scaffolds and true positives are higher. However, as the sizes of chemical libraries increase with each new release of molecular libraries, it becomes more and more computationally and time expensive to perform ultra-large virtual screening campaigns, which leverage the entirety of these libraries. Machine learning implementations have been very effective in mitigating these issues. Here, we explore the most relevant protocols for machine learning accelerated docking-based virtual screening and personalize two of the protocols (namely Deep Docking and MolPal) for identifying novel virtual inhibitors of exfoliative toxin A. Exfoliative toxin A is a glutamic acid specific serine protease, which cleaves desmoglein-1 an important protein of the skin, responsible for keeping skin cells of the upper layer connected. This target protein is therefore responsible for a dangerous skin disease, which is associated with loss of the stratum granulosum and dehydration. So far, no inhibitors are known, therefore a structure based virtual screening is the best way for identifying new virtual hits. By adopting these frameworks for virtually screening almost 900 million compounds the needed computational cost was reduced 12 times in comparison to conventional docking. In the end, 10 novel, prospective inhibitors, which show unique scaffolds and promising ligand-protein interactions, were retrieved.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
maschinelles lernen virtuelles Screening Docking Arzneistoffentwicklung
Schlagwörter
(Englisch)
machine learning virtual screening docking drug discovery
Autor*innen
Iris Rami
Haupttitel (Englisch)
Large-scale, structure-based virtual screening for the identification of novel staphylococcal exfoliative toxin inhibitors
Paralleltitel (Deutsch)
Large-scale, strukturbasiertes virtuelles Screening zur Identifizierung neuer Inhibitoren von Staphylococcus Exfolatin
Publikationsjahr
2023
Umfangsangabe
XIV, 37 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Johannes Kirchmair
Klassifikationen
30 Naturwissenschaften allgemein > 30.30 Naturwissenschaften in Beziehung zu anderen Fachgebieten ,
44 Medizin > 44.40 Pharmazie. Pharmazeutika
AC Nummer
AC16950599
Utheses ID
68459
Studienkennzahl
UA | 066 | 606 | |