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Characterization of a novel Parkinson's disease mouse model based on the inoculation with human wild-type α-synuclein pre-formed fibrils
Jenny Kral
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Molekulare Biologie
Betreuer*in
Christian Pifl
DOI
10.25365/thesis.74352
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-10558.08056.271787-3
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Die Parkinson-Krankheit ist die häufigste neurodegenerative Motor-Erkrankung, deren Ätiologie bislang unbekannt ist. Neuropathologisch äußert sich die Krankheit durch das sukzessive Absterben dopaminerger Neuronen der Substantia nigra pars compacta (SNpc), sowie dem Auftreten von abnormalen Proteinablagerungen, die Lewy-Körperchen/Neuriten (LBs/LNs) genannt werden und hauptsächlich das Protein α-synuclein (α-syn) enthalten. Der Verlust dopaminerger Nervenzellen führt zu einem striatalen Mangel and Dopamin, der für die klassischen Motorsymptome verantwortlich ist, die bei Parkinson-Patienten zu beobachteten sind. Zur Untersuchung der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen und der Entwicklung von Therapiemöglichkeiten werden robuste Tiermodelle in der Forschung benötigt. Bisher wurde noch kein Modellsystem entwickelt, das alle pathologischen und klinischen Merkmale der Krankheit effizient reproduziert. Das Ziel dieser Studie war die Etablierung eines neuen Parkinson-Krankheit-Modells, das durch die Injektion humaner wild type präformierten α-syn Fibrillen in das Striatum transgener SNCA-OVX Mäuse generiert wird. Unsere Beobachtungen zeigen, dass die Inokulation mit pathologischem α-syn neurodegenerative Prozesse in dem Modell induziert, indem es die Umwandlung von endogenem α-syn in pathologische α-syn Aggregate begünstigt. Die beobachteten α-syn Aggregate zeigen morphologische und molekulare Eigenschaften von humanen LBs/LNs und breiten sich von der Injektionsstelle in entfernte Hirnregionen aus, möglicherweise entlang neuronaler Verbindungen. Darüber hinaus verursachen pathologische α-syn Aggregate den Verlust von Dopamin-produzierender Neuronen in der SNpc und die Denervierung dopaminerger Nervenendigungen im Striatum. Es wurde keine robuste Motorbeeinträchtigung festgestellt, was mit weiteren Tests untersucht werden muss. Die Ergebnisse der Studie demonstrieren, dass dieses Modellsystem, basierend auf der Administration von humanen wild type präformierten α-syn Fibrillen in SNCA-OVX Mäuse, geeignet ist, die humane α-syn Pathologie und dessen Auswirkung auf den progressiven Krankheitsverlauf widerzuspiegeln. Zudem können neue therapeutische Ansätze erforscht werden, die darauf abzielen, die pathologische Aggregation sowie Ausbreitung von α-syn zu unterbinden oder verlangsamen.
Abstract
(Englisch)
Parkinson’s disease (PD) is the most common neurodegenerative movement disorder of unknown aetiology. The neuropathological hallmarks of PD are Lewy bodies/neurites (LBs/LNs), deposits of abnormal aggregated proteins, mainly α-synuclein (α-syn), and the progressive loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta (SNpc), causing striatal dopaminergic deficiency responsible for the classic motor symptoms observed in PD patients. To unravel the molecular mechanisms involved in the neurodegenerative process and the establishment of therapeutic interventions, robust animal models are needed. However, no model system has yet been developed that efficiently replicates all main pathological and clinical features of the disease. In this study we aimed to establish a novel model of PD based on the inoculation of human wild-type α-syn pre-formed fibrils (PFFs) into the striatum of SNCA-OVX transgenic mice. Our results show that pathological α-syn induces the neurodegenerative process in the SNCA-OVX model by facilitating the conversion of endogenous α-syn to pathological α-syn inclusion bodies that exhibit morphological and molecular properties of human LBs/LNs. We demonstrate α-syn propagation to distant brain areas, possibly along interneuronal pathways. Furthermore, we detect that PFF-seeded α-syn pathology has an impact on the integrity of the nigrostriatal pathway, resulting in the loss of SNpc dopaminergic neurons and dopaminergic denervation in the striatum. No robust motor deficits were observed, but additional assays need to be conducted to complement our results. Therefore, our findings indicate that the PFF-injected SNCA-OVX mouse model is a suitable model to reproduce human α-syn pathology, to study its impact on disease progression and to investigate new therapeutic approaches aimed to prevent or halt pathological α-syn aggregation and propagation.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Parkinson-Erkrankung α-synuclein präformierte Fibrillen PFF Modell
Schlagwörter
(Englisch)
Parkinson’s disease α-synuclein pre-formed fibrils PFF model
Autor*innen
Jenny Kral
Haupttitel (Englisch)
Characterization of a novel Parkinson's disease mouse model based on the inoculation with human wild-type α-synuclein pre-formed fibrils
Paralleltitel (Deutsch)
Die Charakterisierung eines neuen Maus-Modells der Parkinson-Erkrankung basierend auf der Inokulation mit humanen wild type α-synuclein präformierten Fibrillen
Publikationsjahr
2023
Umfangsangabe
98 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Christian Pifl
Klassifikation
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie
AC Nummer
AC16950649
Utheses ID
68548
Studienkennzahl
UA | 066 | 834 | |