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Immunomodulatory role of A20 in KRAS-driven lung adenocarcinoma
Monika Homolya
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Molecular Microbiology, Microbial Ecology and Immunobiology
Betreuer*in
Emilio Casanova
DOI
10.25365/thesis.74534
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-25198.05259.242067-7
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Lungenkrebs steht bei der weltweiten Krebssterblichkeit an erster Stelle, wobei der häufigste Typ, das Lungenadenokarzinom (LUAD), 40 % aller Lungenkrebsfälle ausmacht. Obwohl die Immun-Checkpoint-Therapie bei nicht zielgerichtetem LUAD mit KRAS-Mutation zum Standard gehört, ist das Ansprechen begrenzt, was den Bedarf an verbesserten prognostischen Markern und therapeutischen Strategien unterstreicht. Jüngste Erkenntnisse aus unserem Labor haben gezeigt, dass das entzündungshemmende Protein A20 sowohl in Patienten- als auch in experimentellen Mausmodellen von KRAS-vermitteltem LUAD als Tumorsuppressor wirkt. Im Gegensatz dazu verändert die systemische Herunterregulierung von A20 die Mikroumgebung des Tumors in einen tumorsuppressiven Zustand, wodurch das Tumorwachstum reduziert und das Überleben der experimentellen Mäuse verlängert wird. Um zu untersuchen, wie A20-defiziente Tumorzellen dem Immunsystem entkommen, haben wir Tumorzellen aus A20-defizienten Mäusen erzeugt und charakterisiert. Unsere Daten zeigen, dass sich A20-Knockout-Tumorzellen der Immunüberwachung entziehen, indem sie die Expression des Checkpoint-Inhibitors Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) progressiv hochregulieren, was zu einer reduzierten CD8+-T-Zellpopulation in den Tumoren führt. Umgekehrt zeigen Mäuse, bei denen A20 systemisch herunterreguliert wird, eine erhöhte Infiltration von CD4+ und CD8+ T-Zellen in den Tumor im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollmäusen. Zusammenfassend zeigen unsere Daten, dass A20 in KRAS-getriebenen Tumorzellen und Immunzellen eine gegensätzliche Rolle spielt, wobei die Herunterregulierung der A20-Expression in Immunzellen die Mikroumgebung des Tumors in einen tumorsuppressiven Zustand versetzen kann. Daher könnte adoptiver Transfer von Immunzellen, in denen die A20 Expression verringert wird, einen sicheren Ansatz zur Ergänzung und Verbesserung der Behandlungseffektivität für Patienten mit KRAS-getriebener LUAD darstellen.
Abstract
(Englisch)
Lung cancer ranks highest in global cancer mortality, with the most prevalent type lung adenocarcinoma (LUAD), comprising 40% of all lung cancer cases. Despite immune checkpoint therapy being standard for non-targetable KRAS mutant LUAD, responses are limited, underlining the need for improved prognostic markers and therapeutic strategies. Recent findings from our laboratory have elucidated that the anti-inflammatory protein A20 acts as a tumor suppressor in both patients and experimental mouse models of KRAS-mediated LUAD. In contrast, systemic downregulation of A20 alters the tumor microenvironment to a tumor suppressive state reducing tumor growth and prolonging survival of experimental mice. To study how A20 deficient tumor cells escape the immune system we generated and characterized A20 deficient mouse tumor cells. Our data demonstrated that A20 knockout tumor cells evade immune surveillance by progressively upregulating the expression of checkpoint inhibitor Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) resulting in reduced CD8+ T cell populations infiltrating the tumor. Conversely, mice exhibiting systemic downregulation of A20 show increased tumor infiltration of CD4+ and CD8+ T cells compared to control wild-type mice. In summary, our data demonstrates that A20 features tumor suppressive properties in KRAS-driven tumor cells, whereas its expression in immune cells acts as a tumor promotor. Accordingly, adoptive transfer of immune cells with A20 downregulation could offer a safe approach to complement and enhance the treatment effectiveness for patients with KRAS-driven LUAD.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Lungenkrebs KRAS Entzündung A20
Schlagwörter
(Englisch)
Lung cancer KRAS inflammation A20
Autor*innen
Monika Homolya
Haupttitel (Englisch)
Immunomodulatory role of A20 in KRAS-driven lung adenocarcinoma
Paralleltitel (Deutsch)
Immunmodulatorische Rolle von A20 bei KRAS-bedingtem Lungenadenokarzinom
Publikationsjahr
2023
Umfangsangabe
85 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Emilio Casanova
Klassifikationen
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie ,
42 Biologie > 42.15 Zellbiologie
AC Nummer
AC16974607
Utheses ID
68812
Studienkennzahl
UA | 066 | 830 | |