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Synthese und biologische Aktivität von Curcumin- und Chalkonderivaten
Gerda Brunhofer
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Thomas Erker
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Alle Rechte vorbehalten / All rights reserved
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30499.93317.696963-2
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Abstracts

Abstract
(Deutsch)
Das Ziel der vorliegenden Doktorarbeit war u.a. die Synthese sowie die Testung von Chalkonderivaten. Durch leitstrukturoptimierte Synthese ist es gelungen eine Reihe neuer und stark zytotoxischer Naturstoffderivate (hauptsächlich Chalkonderivate) zu finden. Der Vergleich der erhaltenen Aktivitäten mit den bereits am Markt befindlichen und u.a. zur Therapie des Kolonkarzinoms eingesetzten Substanzen Oxaliplatin und 5-Fluorouracil zeigt das Potenzial der dargestellten Chalkonderivate auf. Für Oxaliplatin beschreibt die Literatur einen IC50-Wert im Bereich von 1,9 µM, für 5-Fluorouracil von 6,7 µM an Kolonkarzinomzelllinien. Die während dieser Arbeit entwickelten Substanzen erzielten Wirkungen im zwei- bis dreistelligen nanomolaren Bereich. Dabei zeigt das stärkste Chalkonderivat, die Naphthylverbindung 19, einen IC50-Wert von 0,034 µM, was einer Wirkungssteigerung im Vergleich zu Oxaliplatin um mehr als das 50-fache entspricht. Untersuchungen des Zellzyklus der behandelten Zellen deuten auf eine Hemmung der Zellteilung und apoptosevermittelte Zytotoxizität der neuen Substanzen hin. Im Laufe der strukturoptimierten Synthese stieß man auf ein neues und vermutlich für die beachtliche zytotoxische Wirkung verantwortliches Strukturelement. Dieses könnte sowohl eine Alternative als auch Weiterentwicklung zum bereits für die antikanzerogene Eigenschaft bekannten 3,4,5-Trimethoxyphenylteil darstellen. Bis zum jetzigen Zeitpunkt scheint es so als ob diese Strukturvariation in der Literatur noch nicht beschrieben wurde. Die Synthese und Testung neuer Derivate mit dem vielversprechenden 2-Ethoxyphenylelement ist daher ein zukünftiges Ziel um diese erste Hypothese weiter zu untermauern. Durch gerichtete und leitstrukturgeleitete Synthese gelang die Entwicklung einer stark antikanzerogenen Substanzklasse, welche – zumindest in ersten Untersuchungen – ein um mehr als das 50-fache höheres zytotoxisches Potenzial aufweist als die zurzeit in der Therapie eingesetzten Wirkstoffe. Ein weiterer Teil der vorliegenden Arbeit beschäftigt sich mit der statistischen Betrachtung der Aktivität von Chalkonderivaten auf die Effluxpumpe ABCB1 im Sinne einer quantitativen Struktur-Wirkungsbeziehung (QSAR). 20 Chalkonderivate wurden auf eine mögliche ABCB1-inhibierende Wirkung untersucht. Dabei streute die Aktivität der Verbindungen (IC50) von 0,027 µM bis 108 µM. Basierend auf diesen Datensatz konnten mittels QSAR zwei physikalisch-chemische Eigenschaften der Verbindungen gefunden werden, die für eine inhibierende Wirkung von ABCB1 notwendig zu sein schienen. Somit bietet sich nun die Möglichkeit entweder mit Hilfe der erstellten Regressionsgleichung oder der Diskriminantenfunktion die Aktivität neuer Substanzideen auf ABCB1 abzuschätzen. Die dargestellten Benzanilid- und Thiobenzanilidderivate wurden bezüglich ihrer Wirkung auf die glatte Muskulatur des Meerschweinchens untersucht. Benzanilide zeigten dabei eine selektive spasmolytische Wirkung. Durch eine kleine Strukturmodifikation – Austausch des Amidsauerstoffes gegen ein Schwefelatom – wurde eine Substanzklasse mit stark vasodilatierenden Eigenschaften entdeckt. Die gefäßerweiternde Wirkung der Thiobenzanilide liegt im ein- bis zweistelligen mikromolaren Bereich, welche mit jener Aktivität des am Markt befindlichen Diltiazems vergleichbar ist. Daher bieten diese Substanzen eine ideale Basis für die Suche weiterer und noch stärker gefäßerweiternder Verbindungen im Sinne einer leitstrukturoptimierten Synthese.
Abstract
(Englisch)
Aim of the present doctor thesis was the synthesis and pharmacological testing of chalcone derivatives. A set of new cytotoxic compounds which structures were derived from the natural occurring chalcone scaffold was synthesized. Lead structure optimization was used to find highly active anticancer compounds which showed activity in the middle to lower nanomolar range. Compared to the standard of care for patients with colon carcinoma, oxaliplatin (about 1,9 µM) and 5-fluorouracil (about 6,7 µM), the most active chalcone derivative 19 showed a more than 50 fold higher cytotoxic potential (0,034 µM). We assumed that the cytotoxicity of these new compounds was mainly mediated through inhibition of cell division and induction of apoptosis because cell cycle analysis showed an accumulation of cells in G2/M-phase which is a well-known mechanism of action of chalcone derivatives. Furthermore, it is shown that the 2-ethoxy group on the acetophenone part of the chalcone scaffold played a crucial role in the cytotoxic potential of these compounds. Therefore, we suggested that this substituent could be regarded as alternative or as further development of the as cytotoxic well-known 3,4,5-trimethoxyphenyl unit. Till now, these findings are not described in the literature. In future, the synthesis of further compounds bearing this 2-ethoxygroup is undertaken to substantiate this hypothesis. The next part of the thesis describes the effect of 20 chalcone derivatives on the efflux pump ABCB1 (P-glycoprotein). The IC50-values of ABCB1 inhibition of the tested derivatives ranged from 0,027 to 108 µM. Based on this data set a quantitative structure activity relationship study was performed which showed that the activity of these chalcones was mainly dependent on two physico-chemical properties. The so created two models (regression equation and discriminant analysis) represented a good tool for predicting the inhibitory activity of new ideas of compounds on ABCB1. The synthesized benzanilide and thiobenzanilide derivatives were tested on smooth muscle preparations of the guinea pig. The benzanilide compounds showed a selective spasmolytic activity. Due to exchange of the amide oxygen against a sulfur atom a highly active vasodilating class of compounds was suddenly found. The so-obtained thiobenzanilides revealed vasodilating potency in the lower micromolar range which is comparable to that of diltiazem, a potent vasodilator often used as standard. Therefore, the thiobenzanildes may represent a new lead in the search of more active vasodilating agents in terms of lead structure optimisation.

Schlagwörter

Schlagwörter
(Englisch)
chalcone derivatives diarylic compounds cytotoxicity ABCB1 QSAR
Schlagwörter
(Deutsch)
Chalkonderivate Diarylverbindungen Zytotoxizität ABCB1 QSAR
Autor*innen
Gerda Brunhofer
Haupttitel (Deutsch)
Synthese und biologische Aktivität von Curcumin- und Chalkonderivaten
Publikationsjahr
2009
Umfangsangabe
287 S. : graph. Darst.
Sprache
Deutsch
Beurteiler*innen
Franz Bracher ,
Armin Buschauer
Klassifikation
30 Naturwissenschaften allgemein > 30.00 Naturwissenschaften allgemein: Allgemeines
AC Nummer
AC07451942
Utheses ID
6937
Studienkennzahl
UA | 091 | 449 | |
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