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Structural analysis of Andersen Tawil syndrome mutations in the Kir2.1 channel
Philipp Wicho
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Pharmazie
Betreuer*in
Anna Weinzinger
DOI
10.25365/thesis.74891
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-24188.38563.196889-3
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Der Kir2.1-Kanal spielt eine wichtige Rolle bei der Depolarisierung, Repolarisierung und dem Erhalt des Ruhemembranpotenzials[1] [2]. Er kommt nicht nur in Skelett- und Herzmuskelzellen, sondern auch in Blutzellen, Epithelzellen, Neuronen oder Gliazellen vor[3]. Der Kanal hat eine multimere Struktur, die aus vier Proteinketten aufgebaut ist, und befindet sich in der Zellmembran. Er hat eine zytoplasmatische Domäne und eine Transmembrandomäne, die eine Pore bildet, die nur K+-Ionen passieren können. Entscheidende Bereiche für eine normale Kanalfunktion sind der Selektivitätsfilter, die PIP2-Bindungsstelle und die G-Schleife.[4] Es ist bekannt, dass verschiedene Mutationen in Kir2.1 die Funktion verändern und Krankheiten wie das Andersen-Tawil-Syndrom, Vorhofflimmern, das „short QT-syndrom“ oder die katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie verursachen[5]. Es gibt zwei Arten von Mutationen: gain-of-function Mutationen und loss-of-function Mutationen[1]. Bei den meisten Mutationen handelt es sich um Missense-Mutationen, bei denen eine Aminosäure gegen eine andere ausgetauscht wird, wodurch sich die Polarität, die Ladung oder die Größe der Seitenkette ändert, was zu unterschiedlichen Problemen mit den umgebenden Aminosäuren führt[6]. Wir analysierten die Mutationen auf der Grundlage einer von AlphaFold2[7] [8] erstellten Modellstruktur, da sich die verfügbare Kryo-EM-Struktur[4], mit der wir begannen, als nicht ausreichend hochwertig erwies.
Abstract
(Englisch)
The Kir2.1 channel plays an important role in depolarization, repolarization and resting membrane potential[1] [2]. It cannot only be found in skeletal and heart muscle cells but also blood cells, epithelial cells, neuron or glia cells[3]. The channel has a multimeric structure built out of four protein chains and is located in the cell membrane. It has a cytoplasmatic domain and a transmembrane domain creating a pore only K+ ions can pass. Crucial regions for normal channel function are the selectivity filter, PIP2 binding site and the G-loop.[4] Several locations for mutations in Kir2.1 are known to alter the function and cause diseases like Andersen Tawil syndrome, atrial fibrillation, short QT-syndrome or catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia[5]. There are two types of mutations, gain of function mutations and loss of function mutations[1]. Most mutations are missense mutations exchanging an amino acid with a different one, thereby changing the polarity, the charge or the size of the side chain resulting in different problems with the surrounding residues[6]. We analyzed the mutations based on a model structure created by AlphaFold2[7] [8], as the available cryo-EM structure[4] we started with, turned out not to be of sufficient quality.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Mutationen des Kir2.1 Kanals Andersen Tawil Syndrom Kir2.1
Schlagwörter
(Englisch)
mutations of the Kir2.1 channel Andersen Tawil syndrome Kir2.1
Autor*innen
Philipp Wicho
Haupttitel (Englisch)
Structural analysis of Andersen Tawil syndrome mutations in the Kir2.1 channel
Paralleltitel (Deutsch)
Strukturelle Analyse der Mutationen des Andersen Tawil Syndroms im Kir2.1 Kanal
Publikationsjahr
2023
Umfangsangabe
79 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Anna Weinzinger
AC Nummer
AC17017194
Utheses ID
69400
Studienkennzahl
UA | 066 | 605 | |