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Total syntheses of (-)–kendomycin and (+)–echinopine A and B
Thomas Magauer
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Betreuer*in
Johann Mulzer
DOI
10.25365/thesis.7699
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29745.01085.959766-0
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Die vorliegende Dissertation beschreibt die Totalsynthesen von (+)–Echinopine A und B, sowie zwei Totalsynthesen des Antibiotikums (-)–Kendomycin.
Kendomycin, ein neuratiges ansa–Polyketid, wurde 1996 erstmals isoliert (Reisolierung 1999 aus Streptomyces violaceoruber) und hat seitdem (Bio)Chemiker aufgrund der vielversprechenden biologischen Aktivtät (Endothelin–Rezeptor–Antagonist, antiosteoporotische/antibakterielle Aktivität, zytotoxische Aktivität vergleichbar mit Cisplatin) und der komplexen molekularen Struktur (vollständig kohlenstoffhältige ansa–Kette, neun Stereozentren, fünffach substituierter Tetrahydropyran Ring, einzigartiger p–chinoider Chromophor) fasziniert.
Die Totalsynthesen stützten sich auf zwei konvergente Strategien, wobei beide auf einer ungewöhnlich komplexen, diastereoselektiven Claisen–Ireland Umlagerung für den Aufbau der nordöstlichen Domäne basierten. Die Bildung des vollständig substituierten Kohlenstoffskelettes wurde einerseits durch eine äußerst effiziente Photo–Fries Reaktion beziehungsweise durch ringschließende Metathese (RCM) erreicht. Abgesehen von der effizienten RCM Reaktion, wurde die bis jetzt unterschätzte Photo–Fries Reaktion für den Aufbau von Makrozyklen erweitert. Der Aufbau der Chinon–Laktol Einheit konnte mit Hilfe einer chemoselektiven Oxidations–Hydrolyse Sequenz, ohne Hinzunahme von Schutzgruppen, bewältigt werden.
Echinopine A und B, neuartige tetrazyklische Sesquiterpene, wurden 2007 aus Echinops spinosus isoliert und lenkten aufgrund ihres einzigartigen 3,5,5,7– Ringgerüstes die Aufmerksamkeit auf sich. Aufgrund der geringen Verfügbarkeit der Naturstoffe und der Probenquelle konnten weder angemessene biologische Tests, noch eine Bestimmung der Absolutkonfiguration durchgeführt werden. Diese Einschränkungen und die komplexe molekulare Architektur machen die Titelverbindungen zu idealen Zielstrukturen für die Totalsynthese.
Die Totalsynthesen bestechen durch (1) die Verwendung von 1,5–Cyclooktadien als billiges, leicht zugängliches Startmaterial, (2) die Erweiterung von Myers‘ [3,3]–sigmatropen Umlagerungsprotokolls für die stereoselektive Anlegung von Vinyl– und Isopropenyleinheiten, (3) eine RCM um den gespannten sieben–gliedrigen Ring aufzubauen und (4) die Erweiterung einer ungewöhnlichen Pd(0)–C2–Verlängerung von Phenyltriflaten auf Vinyltriflate. Zusätzlich konnten die ursprünglich vorgeschlagenen Strukturen validiert und die absolute Stereochemie bestimmt werden.
Abstract
(Englisch)
This Ph.D. thesis describes the first total syntheses of (+)–echinopine A and B and two total syntheses of the antibiotic (-)–kendomycin.
Kendomycin, an unprecedented ansa–polyketide was first isolated in 1996 (in 1999 re–isolation from Streptomyces violaceoruber) and has been fascinating (bio)chemists due to its promising biological activity (endothelin receptor antagonist, antiosteoporotic and antibacterial activity, cytotoxic activity comparable to cisplatin) and remarkable complex molecular framework (fully carbogenic ansa–chain, nine stereocenters, pentasubstituted tetrahydropyran ring, unique p–quinone methide chromophore).
The total syntheses focused on two convergent strategies, whereas both took advantage of diastereoselective Claisen–Ireland rearrangements of unusual complexity to construct the north–east domain. Formation of the fully substituted carbon skeleton was either accomplished via a highly efficient photo–Fries rearrangement or ring closing metathesis (RCM) reaction. Apart from the application of the powerful RCM reaction, the so far underestimated photo–Fries rearrangement was extended to the construction of macrocycles. The final steps to install the quinone–methide–lactol unit could be performed by a chemoselective oxidation–hydrolysis sequence, thus avoiding additional protective groups manipulations.
Echinopine A and B, novel tetracyclic sesquiterpenoids from Echinops spinosus were isolated in 2007 and have attracted great interest because of their unique 3,5,5,7–membered ring skeleton. Limitation of material and scarcity of sample source prevented proper biological testing and determination of the absolute stereochemistry. These limitations, the complex and novel molecular architecture render the title compounds ideal targets for total synthesis.
The concise total syntheses are characterized by (1) 1,5–cyclooctadiene as an inexpensive, easily available starting material, (2) the extension of Myers’ [3,3]–sigmatropic protocol to the stereoselective installation of vinyl and isopropenyl units, (3) RCM as an efficient tool to close the strained seven–membered ring and (4) the extension of an unusual Pd(0)–C2–homologation of phenyltriflates to vinyltriflates. In addition, the proposed structures were validated and the absolute stereochemistry could be determined.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
ring closing metathesis total synthesis Terpene Polyketide antibiotics photo-Fries reaction Claisen-Ireland rearrangement
Schlagwörter
(Deutsch)
Ringschlussmetathese Totalsynthese Terpene Polyketide Antibiotika Photo-Fries Reaktion Claisen-Ireland Umlagerung
Autor*innen
Thomas Magauer
Haupttitel (Englisch)
Total syntheses of (-)–kendomycin and (+)–echinopine A and B
Paralleltitel (Deutsch)
Totalsynthesen von (-)–Kendomycin und (+)–Echinopine A und B
Publikationsjahr
2009
Umfangsangabe
205 S. : Ill., graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Dirk Trauner ,
Markus Kalesse
Klassifikationen
35 Chemie > 35.50 Organische Chemie: Allgemeines ,
35 Chemie > 35.51 Organische Reaktionen, Stereochemie
AC Nummer
AC07805941
Utheses ID
6941
Studienkennzahl
UA | 091 | 419 | |