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Alchemical free energy calculations
enhancements and applications
Johannes Karwounopoulos
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus dem Bereich Naturwissenschaften (DissG: Chemie)
Betreuer*in
Stefan Boresch
DOI
10.25365/thesis.75250
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-14461.54580.350992-6
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Neben vielen anderen Anwendungsmöglichkeiten können molekulardynamische (MD) Simulationen verwendet werden, um freie Energieunterschiede zwischen verschiedenen Zuständen eines molekularen Systems zu berechnen. Dies ermöglicht die Vorhersage von Gleichgewichtskonstanten, Reaktionsraten und Bindungsaffinitäten. Bei der Verwendung von MD Methoden zur Berechnung von freien Energien können typischerweise drei mögliche Fehlerquellen auftreten. Diese wären: 1) unzureichendes Sampling, 2) Fehler beim Aufsetzen der Simulation, wie beispielsweise die Auswahl des falschen Tautomers, und 3) Schwachstellen in den Kraftfeldern. Es gibt mehrere Strategien zur Bewältigung dieser Probleme, wovon einige Möglichkeiten in dieser Arbeit genauer erörtert werden. Zum Aufsetzen freier Energie Simulationen stehen eine wachsende Anzahl von Tools zur Verfügung. Diese Tools sind oft eng mit einem MD Programm verbunden, und nutzen meist speziellen Code um freie Energie Simulationen zu ermöglichen. Eine Ausnahme bildet transformato, das auf dem Common Core/Serial Atom Insertion (CC/SAI) Ansatz beruht. Dies erfordert keinen speziellen Code für die alchemische Transformation und kann theoretisch mit jedem MD Programm verwendet werden. Hier stellen wir zunächst die Erweiterung von transformato zur Berechnung von freien relativen Bindungsenergiedifferenzen (engl. relative binding free energies, RBFE) vor. Dieser Ansatz wurde durch die Berechnung von RBFEs für 76 Ligandenpaare aus etablierten Datensätzen validiert. Unsere Ergebnisse zeigen eine gute Übereinstimmung mit experimentellen Daten (engl. Mean Absolute Error (MAE) von 0,85 kcal/mol). Darüber hinaus wurde transformato erweitert, um die Berechnung absoluter freier Solvatationsenergien (engl. absolute solvation free energy, ASFE) zu ermöglichen. Wir haben ASFEs für einen Großteil der Moleküle der FreeSolv Datenbank (621 von 642) berechnet. Dabei wurde ein MAE von 1,12 kcal/mol erhalten. Der Vergleich mit dem Experiment ermöglicht es des Weiteren, Stärken und Schwächen des CGenFF Kraftfelds zu erkennen. Um das Problem unzureichender Kraftfelder anzugehen, werden kontinuierlich Anstrengungen unternommen, um Kraftfeldparameter zu verfeinern und besser an experimentelle Beobachtungen anzupassen. Trotz dieser Fortschritte gibt es Situationen, in denen Kraftfelder allein möglicherweise nicht ausreichen. Um dies zu beheben, werden Ansätze wie kombinierte Quantenmechanik/Molekulardynamik (QM/MM) Simulationen verwendet. Besonders von Interesse sind dabei Ansätze, bei denen ein Machine-Learning (ML) Potential verwendet wird, um QM Energien zu reproduzieren. Wir haben einen indirekten freien Energiepfad angewendet, um die intramolekulare Energie einiger Moleküle der vorherigen ASFE Simulationen auf eine ML Beschreibung (in unserem Fall das ANI-2x ML Potential) zu korrigieren. Wird diese Korrektur auf eine große Anzahl an Molekülen angewandt, lässt sich kaum eine Verbesserung im Vergleich zum Experiment beobachten. Für einige Moleküle, die jedoch besonders schlecht abschneiden kann durch die indirekte Korrektur eine kleine Verbesserung bei der Vorhersage von ASFEs beobachtet werden.
Abstract
(Englisch)
Among many other applications, molecular dynamics (MD) simulations can be used to calculate the free energy differences between different states of a molecular system, allowing the prediction of equilibrium constants, reaction rates, and binding affinities. There are three sources of error in MD-based free energy simulations (FES). These are 1) insufficient sampling, 2) errors in the simulation setup, such as incorrect tautomer selection, and 3) inadequacies of the force fields. There are several strategies for dealing with these problems, some of which are discussed in this thesis. To avoid incorrect simulation setups, a growing number of tools are available to assist in setting up FES. They are often closely tied to an MD engine and rely on special purpose code. An exception is the recently developed transformato tool based on the common core / serial-atom-insertion (CC/SAI) approach, which does not require any special code for alchemical transformations and thus can, theoretically, be used with any MD engine. Here, we first report the extension of transformato to support the calculation of relative binding free energies (RBFE). This approach was validated by calculating the RBFEs for 76 ligand pairs from established datasets. Our results show reasonable agreement with experimental data (mean absolute error (MAE) of 0.85 kcal/mol). Furthermore, the capabilities of transformato have been extended to allow the computation of absolute solvation free energies (ASFE). We calculated ASFEs for most molecules in the FreeSolv database (621 out of 642). An MAE of 1.12 kcal/mol was obtained. The critical comparison to experiment makes it possible to discern strengths and weaknesses of the CHARMM general force field (CGenFF). To address the problem of inadequate force fields, various efforts are being made to refine force field parameters to better match experimental observations. However, there are situations where force field-based simulations alone may not suffice. In such cases, approaches such as combined Quantum Mechanics/ Molecular Mechanics (QM/MM) simulations can be used to incorporate the higher accuracy of quantum chemical methods. Recently, approaches, where a machine learning (ML) potential is used to reproduce QM energies, have become increasingly popular. We applied an indirect free energy pathway, correcting the intramolecular energy of the compounds from the previous ASFE simulations to an ML description (in our case, the ANI-2x machine learning potential). While we did not see an overall improvement when applying the approach to a large number of molecules, for some poorly performing compounds the predicted solvation free energy was in better agreement with the experimental value.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Molekulardynamische Simulation Freie Energien Maschinelles Lernen Kraftfelder
Schlagwörter
(Englisch)
Molecular Dynamics Simulation Free Energies Machine Learning Potentials Force Fields
Autor*innen
Johannes Karwounopoulos
Haupttitel (Englisch)
Alchemical free energy calculations
Hauptuntertitel (Englisch)
enhancements and applications
Paralleltitel (Deutsch)
Alchemische freie Energie Rechnungen
Paralleluntertitel (Deutsch)
Erweiterungen und Anwendungen
Publikationsjahr
2023
Umfangsangabe
134 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Chris Bernard Oostenbrink ,
Darrin York
Klassifikationen
35 Chemie > 35.06 Computeranwendungen ,
35 Chemie > 35.12 Chemische Thermodynamik. Phasenlehre <Chemie>
AC Nummer
AC17081762
Utheses ID
69535
Studienkennzahl
UA | 796 | 605 | 419 |