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Integration of genome-scale metabolic networks and inverse modeling to probe regulated metabolic interactions in metabolomics data
Jiahang Li
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doctor of Philosophy-Doktoratsstudium NAWI Bereich Lebenswissenschaften (DissG: Biologie)
Betreuer*innen
Wolfram Weckwerth ,
Steffen Waldherr
DOI
10.25365/thesis.80438
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-12942.72357.907764-1
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Die Entwicklung der Sequenzierung der nächsten Generation und der
Einzelzelltechnologie hat riesige genomweite Multi-OMICS-Datensätze hervorgebracht. Ein zentrales Ziel der Systembiologie ist es, diese Datensätze zu nutzen, um biochemische Regelungen abzuleiten. Für diese Schlussfolgerung haben frühere Studien eine bequeme mathematische Methode vorgeschlagen, die dieses Problem mit Hilfe von Metabolomics-Daten für die inverse Berechnung biochemischer Jacobi-Matrizen angeht, die regulatorische Kontrollpunkte biochemischer Regulierungen aufzeigen. Diese Algorithmen sind jedoch durch zwei Probleme eingeschränkt: Sie sind auf manuell zusammengestellte strukturelle Netzwerkinformationen angewiesen und sind aufgrund schlecht konditionierter Regressionsprobleme für große metabolische Netzwerke numerisch instabil.
Diese Dissertation umfasst verschiedene Bemühungen, einen stabileren inversen Jacobialgorithmus und einen entsprechenden automatisierten Arbeitsablauf zu entwickeln. Ausgehend von den beiden genannten Engpässen entwickeln wir zunächst einen neuartigen, auf Regressionsverlusten basierenden inversen Jacobialgorithmus, der Metabolomics COVariance und genomweite metabolische RECONstruction (COVRECON) kombiniert. Dieser automatisierte Ansatz umfasst zwei Hauptteile: Sim-Network und inverse differentielle Jacobi-Bewertung. Sim-Network generiert automatisch einen organismusspezifischen Enzym- und Reaktionsdatensatz aus Bigg- und KEGG Datenbanken, der dann zur Rekonstruktion der Jacobi-Struktur für einen spezifischen Metabolomics-Datensatz verwendet wird. Anstatt direkt ein Regressionsproblem zu lösen, wie im vorherigen Arbeitsablauf, basiert der neue inverse differentielle Jacobian auf einem wesentlich robusteren Ansatz und bewertet die biochemischen Interaktionen entsprechend ihrer Relevanz aus groß angelegten Metabolomics-Daten. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass COVRECON automatisch ein datengesteuertes Superpathway-Modell rekonstruiert, allgemeinere Netzwerkstrukturen berücksichtigt, die Stabilität verbessert, die Rechenzeit reduziert und sich auf groß angelegte Modelle erstreckt.
Traditionell gingen diese Studien davon aus, dass Metabolomics-Variationen ausschließlich aus Fluktuationen des Stoffwechselsystems resultieren, die unabhängig auf jeden Metaboliten wirken. Neue Erkenntnisse weisen jedoch auf interne Netzwerkfluktuationen hin, insbesondere aus dem genregulatorischen Netzwerk, was zu einer nichtdiagonalen Fluktuationsmatrix D führt. In einer zweiten Arbeit schlagen wir einen Ansatz vor, bei dem Enzyme mit signifikanten Abweichungen in den Aktivitätswerten als Indikatoren für große nicht-diagonale Fluktuationen innerhalb der Matrix D dienen. Nach einer umfassenden Bewertung von drei kritischen Faktoren, die sich auf die Genauigkeit des Algorithmus auswirken, kommen wir zu dem Schluss, dass die Integration von nichtdiagonalen D-Strukturinformationen die Leistung des Algorithmus für die inverse Jacobimatrix erheblich verbessert. Wenn die Anzahl der nicht-diagonalen Fluktuationen groß oder ihr Wert relativ klein ist, bleibt die Annahme einer diagonalen D-Fluktuationsmatrix machbar.
Schließlich wenden wir COVRECON an, um die Metabolomics-Messungen aus dem Active-Aging-Projekt zu analysieren. Diese Analyse umfasst 263 Plasmaproben von älteren Personen und zielt darauf ab, Biomarker zu identifizieren, die Metabolomik mit körperlicher Aktivität verbinden. Zunächst verwenden wir verschiedene automatische Klassifizierungsansätze des maschinellen Lernens, um die wichtigsten Metabolit Biomarker zu identifizieren, was zeigt, dass Aspartat einen dominanten Einfluss hat. Anschließend wenden wir die Klassifizierungsergebnisse mit Hilfe der inversen differentiellen Jacobian-Analyse COVRECON an. Dieser Prozess identifiziert das Enzym Aspartat-Transaminase (EC-Nummer 2.6.1.1) als den wichtigsten regulatorischen Faktor des metabolischen Netzwerks für die Dynamik des aktiven Alterns. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir die Klassifizierung durch maschinelles Lernen und die inverse differentielle Jacobian-Analyse kombinieren, um wichtige Biomarker und wichtige regulatorische Prozesse innerhalb des metabolischen Interaktionsnetzwerks zu identifizieren.
Abstract
(Englisch)
The development of next-generation sequencing and single-cell technology has generated vast genome-scale multi-OMICS datasets. One central goal of systems biology is to leverage these datasets to infer biochemical regulations. For this inference, previous studies have proposed a convenient mathematical method, which addresses this problem using metabolomics data for the inverse calculation of biochemical Jacobian matrices revealing regulatory checkpoints of biochemical regulations. However, these algorithms are limited by two issues: they rely on manually assembled structural network information, and they are numerically unstable due to ill-conditioned regression problems for large-scale metabolic networks.
This dissertation comprises different efforts to develop a more stable inverse Jacobian
algorithm and related automated workflow. Starting on the two mentioned bottlenecks,
we firstly develop a novel regression loss-based inverse Jacobian algorithm, combining
metabolomics COVariance and genome-scale metabolic RECONstruction (COVRECON).
This automated approach comprises two main parts: Sim-Network and inverse differential Jacobian evaluation. Sim-Network automatically generates an organism-specific enzyme and reaction dataset from Bigg and KEGG databases, which is then used to reconstruct the Jacobian’s structure for a specific metabolomics dataset. Instead of directly solving a regression problem as in the previous workflow, the new inverse differential Jacobian is based on a substantially more robust approach and rates the biochemical interactions according to their relevance from large-scale metabolomics data. In conclusion, COVRECON automatically reconstructs a data-driven superpathway model, accommodates more general network structures, improves stability, reduces computation time, and extends to large-scale models.
Traditionally, these studies assumed metabolomics variations solely resulted from metabolic system fluctuations, acting independently on each metabolite. However, emerging evidence highlights internal network fluctuations, particularly from the gene regulatory network, leading to a non-diagonal fluctuation matrix D. In a second work, we propose an approach where enzymes with significant variances in activity values serve as indicators of large non-diagonal fluctuations within matrix D. After a comprehensive assessment of three critical factors with the affecting its accuracy, we conclude that integrating non-diagonal D structure information significantly enhances the inverse Jacobian algorithm's performance. When the number of the non-diagonal fluctuations is large or their magnitude is relatively small, assuming a diagonal D fluctuation matrix remains feasible.
Finally, we apply COVRECON to analyze the metabolomics measurements from the active aging project. This analysis involves 263 plasma samples from elderly individuals and aims to identify biomarkers linking metabolomics to body activity. Initially, we utilize several automatic machine learning classification approaches to identify key metabolite biomarkers, which shows that aspartate has a dominant influence. Subsequently, we apply the classifier results aided COVRECON inverse differential Jacobian analysis. This process identifies the enzyme aspartate transaminase (EC number 2.6.1.1) as the most critical metabolic network regulatory factor of active aging dynamics. In summary, we combine machine learning classification and the inverse differential Jacobian to identify key biomarkers and important regulatory processes within the metabolic interaction network.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Systembiologie Bioinformatik
Schlagwörter
(Englisch)
Systems Biology Bioinformatics
Autor*innen
Jiahang Li
Haupttitel (Englisch)
Integration of genome-scale metabolic networks and inverse modeling to probe regulated metabolic interactions in metabolomics data
Publikationsjahr
2023
Umfangsangabe
173 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Thomas Sauter ,
Dirk Walther
AC Nummer
AC17153766
Utheses ID
69780
Studienkennzahl
UA | 794 | 685 | 437 |