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Role of Lamina-associated polypeptide 2 alpha in striated muscle differentiation and regeneration

Ivana Gotic

Art der Arbeit

Dissertation

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Betreuer*in

Roland Foisner

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DOI

10.25365/thesis.7771

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-29431.85992.248359-5

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Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Lamina-assoziiertes Polypeptid 2 alpha (LAP2 alpha) ist ein nucleoplasmatisches Protein, welches spezifisch in Säugerzellen expremiert wird. Durch die Interaktion mit A-Typ Laminen und dem Retinoblastoma Protein ist es in die Regulation des Zellzyklus involviert. Mutationen in Lamin A/C und LAP2 alpha können zu Krankheiten im Menschen führen, die Laminopathien genannt werden und bei welchen am häufigsten die quergestreifte Muskulatur betroffen ist. Ich habe die strukturellen und funktionellen Eigenschaften von Herz-und Skelettmuskulatur in kompletten sowie gewebsspezifisch-konditionellen LAP2 alpha knockout Mäusen analysiert, um einen Einblick in die molekularen Mechanismen zu bekommen, die den Erkrankungen zu Grunde liegen. Das Fehlen von LAP2 alpha in Mäusen verursachte einen ähnlichen Phenotyp, wie die Mutation des Genes im Menschen. Die Mäuse weisen eine verminderte Funktionalität des Herzens und eine erhöhte Anfälligkeit für Fibrose im Myokard im vorangeschrittenen Alter auf. Auf molekularer Ebene führte das Fehlen von LAP2 alpha zu einer Deregulation der für die Herzentwicklung wichtigen Transkriptionsfaktoren GATA4 und MEF2c, sowie deren Zielgene. Die Aktivierung von Kompensationsmechanismen im Herz der Lap2 alpha-/- Maus hatte eine verminderte Aktivität des beta-adrenergen Rezeptors zur Folge. Die dadurch herbeigeführte reduzierte beta-adrenerge Stimulationsfähigkeit des Myokards verhinderte eine weitere Progression der Hypertrophie, welche andernfalls zum Versagen der Herztätigkeit geführt hätte. Andererseits führte eine Dystrophin-Defizienz in einem genetischen “Mdx“ Hintergrund zu einer transienten Aufhebung des LAP2 alpha-null Phenotyps. Die Morphologie, Funktion und Regeneration der Skelettmuskulatur in der Lap2 alpha-/- Maus zeigte in vivo keine offensichtlichen Veränderungen. Nichtsdestotrotz führte das Fehlen von LAP2 alpha zu einer erhöhten Anzahl von Muskelfaser-assoziierten Stammzellen, welche eine verzögerte myogene in vitro Differenzierung aufwiesen. Zusätzlich verschob sich durch die Abwesenheit von LAP2 alpha das Verhältnis der unterschiedlichen Muskelfasertypen von langsamen zu schnellen Fasertypen. Zusammenfassend weisen diese Ergebnisse auf eine neue Rolle von LAP2 alpha in der Erhaltung der physiologischen Funktionen des Herzens unter Stress- und Normalbedingungen hin. Im Weiteren zeigen die erhaltenen Daten eine weitere Funktion von LAP2 alpha in der Skelettmuskulatur, speziell in der Homöostase der Satellitenzellen und der frühen myogenen Differenzierung, sowie in der Determinierung des Muskelfasertyps und der Muskelremodellierung.

Abstract

(Englisch)

Lamina-associated polypeptide 2 alpha (LAP2 alpha) is a mammalian nucleoplasmic protein implicated in cell cycle regulation through its interaction with A-type lamins and the retinoblastoma protein (pRb). Mutations in lamin A/C and LAP2 alpha cause a variety of pathological human conditions, collectively termed laminopathies. One of the tissues most frequently affected by changes in genes encoding lamin A/C and LAP2 alpha is striated muscle. To elucidate the molecular mechanisms underlying these severe conditions and study the role of LAP2 alpha in striated muscle tissue, I analyzed the structural and functional properties of heart and skeletal muscle in complete and conditional tissue-specific LAP2 alpha knockout mice. Similar to the human condition caused by a mutation in LAP2 alpha, complete knockout of the gene impaired heart function in mice and rendered the myocardium more susceptible to fibrosis with advancing age. At the molecular level, loss of LAP2 alpha caused a deregulation of major cardiac transcription factors GATA4 and MEF2c, as well as their tissue-specific target genes. Activation of compensatory pathways in LAP2 alpha-deficient hearts resulted in downregulation of beta-adrenergic receptor signaling and reduced responsiveness of the myocardium to chronic beta-adrenergic stimulation, stalling the progression from cardiac hypertrophy towards heart failure. On the other hand, dystrophin deficiency in an Mdx background resulted in a transient rescue of the Lap2 alpha-/- phenotype. Skeletal muscle of LAP2 alpha-deficient mice showed no overt defects in muscle morphology, function and regeneration in vivo. Nevertheless, the absence of LAP2 alpha caused an increase in the murine myofiber-associated muscle stem cell pool, which showed an enhanced stem cell-like phenotype and delayed myogenic differentiation in vitro. In addition, loss of LAP2 alpha shifted the myofiber type ratios of adult slow muscles towards fast fiber types. Altogether, these data suggest a novel role of LAP2 alpha in maintenance of cardiac function under normal and stress conditions and demonstrate a dual function of the protein in skeletal muscle tissue, namely in satellite cell maintenance and early myogenic differentiation, as well as myofiber type-specification and muscle remodeling.

Autor*innen

Ivana Gotic

Haupttitel (Englisch)

Role of Lamina-associated polypeptide 2 alpha in striated muscle differentiation and regeneration

Paralleltitel (Deutsch)

Die Rolle des lamina-associierten Polypeptids 2 alpha in der Differenzierung und Regeneration der quergestreiften Muskulatur

Publikationsjahr

2009

Umfangsangabe

VI, iii, 222 S. : zahlr. Ill. u. graph. Darst.

Sprache

Englisch

Beurteiler*innen

Manuela Baccarini ,

Gisele Bonne

Klassifikationen

42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie ,

42 Biologie > 42.15 Zellbiologie

AC Nummer

AC07452118

Utheses ID

7005

Studienkennzahl

UA | 091 | 490 | |

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