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Investigating the effects of D2 dopamine receptor antagonism on computational mechanisms related to psychotic experiences
Nace Mikuš
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Psychologie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus dem Bereich Naturwissenschaften (DissG: Psychologie NaWi)
DOI
10.25365/thesis.76737
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-24383.87340.509592-7
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Psychopharmaka werden weltweit verschrieben und sind ein wesentlicher Bestandteil der meisten psychiatrischen Behandlungspläne. Wir wissen jedoch sehr wenig darüber, wie und warum sie wirken. Daher gibt es in der klinischen Praxis keine validierten Tests, die bei der Auswahl der Behandlung helfen oder die Überwachung der Behandlung ermöglichen. Mit Hilfe generativer Computermodelle können wir einen mechanistischen Zusammenhang zwischen psychischen Symptomen und den molekularen Angriffspunkten von Psychopharmaka herstellen und aufklären, wie neurobiologische Veränderungen zur Psychopathologie beitragen. In dieser Dissertation haben wir mehrere Rechenmechanismen beschrieben, die falschen Schlussfolgerungen und Überzeugungen bei Personen mit psychotischen Erfahrungen zugrunde liegen, und untersucht, wie diese Mechanismen durch antipsychotische Medikamente bei gesunden Freiwilligen beeinflusst werden. Psychotische Symptome sind durch einen tiefgreifenden Realitätsverlust, Wahnvorstellungen und Halluzinationen gekennzeichnet. Alle derzeit zugelassenen Antipsychotika blockieren die D2-Dopaminrezeptoren, aber wie dies zu einer Linderung der Symptome führt, ist weitgehend ungeklärt. In der ersten Arbeit dieser Dissertation untersuchten wir, wie psychotische Symptome bei Patienten und psychoseähnliche Erfahrungen bei gesunden Probanden mit verschiedenen computergestützten Phänotypen zusammenhängen, die interindividuelle Unterschiede in der Art und Weise beschreiben, wie Teilnehmer ihre Überzeugungen über eine sich verändernde Variable aus verrauschten Beobachtungen aktualisieren. Unter Verwendung eines neuartigen hierarchischen Bayesschen Modells fanden wir, dass psychotische Merkmale über das gesamte klinische Schweregradspektrum hinweg mit erhöhter Unsicherheit über die Volatilität der Aufgabe assoziiert sind. Im Gegensatz dazu korrelierten negative Patientensymptome und Merkmale im Zusammenhang mit Depression und Angst mit starren Überzeugungen über den zugrunde liegenden Mittelwert und Rauschen in der Beobachtung. In zwei weiteren Studien untersuchten wir, wie selektive D2-Rezeptor-Antagonisten die Aktualisierung von Überzeugungen und die modellbasierte Planung bei gesunden Freiwilligen beeinflussen. Zunächst stellten wir fest, dass die Blockade der D2-Rezeptoren die Rigidität der Überzeugungen beim Lernen über die prosozialen Einstellungen anderer in einem wiederholten Vertrauensspiel verringerte. Dieser Effekt war besonders ausgeprägt bei Personen mit genetischen Markern für eine erhöhte Dopaminverfügbarkeit. In der folgenden Studie verwendeten wir ein experimentelles Paradigma, um die Fähigkeit zum modellbasierten Lernen zu messen, und verglichen die Effekte eines D2-Antagonisten direkt mit denen eines Antagonisten des Opioidsystems - ein System, von dem bekannt ist, dass es die Gewohnheitsbildung beeinflusst. Wir fanden heraus, dass die Blockade der Dopamin-D2-Rezeptoren, nicht aber der Opioidrezeptoren, das modellbasierte Verhalten verbesserte. Diese Studien legen nahe, dass der D2-Antagonismus eine flexiblere Anpassung von Repräsentationen höherer Ordnung ermöglichen könnte. Die Besetzung von D2-Rezeptoren durch antipsychotische Medikamente könnte daher wahnhafte Überzeugungen formbarer machen und gleichzeitig die Bildung gesünderer Weltmodelle fördern. Die Arbeit liefert einen Konzeptnachweis dafür, wie Computermodelle mehrere Beschreibungsebenen überbrücken und klinisch relevante Untergruppen definieren können, und zeigt gleichzeitig, wie Computertechniken eingesetzt werden können, um unser Verständnis dafür zu verbessern, wie pharmakologische Behandlung zu Symptomlinderung führt.
Abstract
(Englisch)
Psychiatric drugs are widely prescribed in every corner of the world and are an essential part of most psychiatric treatment plans. However, we have a very poor understanding of how and why they work. As a result, there are no validated tests in clinical practice to guide treatment selection or enable treatment monitoring. Through generative computational models we can formalize a mechanistic link between mental health symptoms and the molecular targets of psychiatric drugs and elucidate how neurobiological alterations contribute to psychopathology. In the work presented in this dissertation, we have described several computational mechanisms that underlie false inferences and beliefs in individuals with psychotic experiences and investigated how these mechanisms are affected by antipsychotic medication in healthy volunteers. Psychotic symptoms are characterized by a profound loss of touch with reality, rigid delusional beliefs, and hallucinations. All currently approved antipsychotics block D2 dopamine receptors, but how this leads to symptom relief is largely an open question. In the first paper of this thesis, we investigated how psychotic symptoms in patients and psychotic-like experiences in healthy volunteers relate to various computational phenotypes that describe inter-individual differences in how participants update beliefs about a changing variable from noisy observations. Using a novel hierarchical Bayesian model, we found that psychotic traits across the clinical severity spectrum were related to increased uncertainty about the volatility of the task, suggesting an impaired ability to build or use higher-order models for prediction and planning. In contrast, negative symptoms in patients and traits related to depression and anxiety correlated with rigid beliefs about the underlying mean and noise in observation. In two subsequent studies we then investigated how selective D2 receptor antagonists affect belief updating and model-based planning in healthy volunteers. First, we found that blocking D2 receptors reduced the rigidity of beliefs when learning about the prosocial attitudes of others in a repeated Trust game. This effect was particularly pronounced in individuals with genetic markers for higher dopamine availability. In the following study, we used an experimental paradigm designed to measure the capacity for model-based learning, and directly compared the effects of a D2 antagonist with those of an antagonist of the opioid system â a system known to influence habit formation. We found that blocking dopamine D2 receptors, but not opioid receptors improved model-based behavior. These studies suggest that D2 antagonism may allow more flexible adaptation of higher-order representations. D2 receptor occupancy by antipsychotic drugs may therefore render delusional beliefs more malleable while promoting the formation of healthier world models. The thesis provides a proof of concept of how computational models can bridge multiple levels of description and define clinically relevant subgroups, while demonstrating how computational techniques can be leveraged to improve our understanding of how pharmacological treatment leads to symptom relief.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Dopamin Computational Psychiatry Schizophrenie Aktualisierung von Ãberzeugungen modellbasiertes Lernen
Schlagwörter
(Englisch)
Dopamine Computational Psychiatry Schizophrenia Belief updating Model-based learning
Autor*innen
Nace Mikuš
Haupttitel (Englisch)
Investigating the effects of D2 dopamine receptor antagonism on computational mechanisms related to psychotic experiences
Paralleltitel (Deutsch)
Untersuchung der Auswirkungen von D2-Dopaminrezeptor-Antagonismus auf Rechenmechanismen im Zusammenhang mit psychotischen Erlebnissen
Publikationsjahr
2024
Umfangsangabe
141 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Boris Quednow ,
Philip Corlett
AC Nummer
AC17334955
Utheses ID
70070
Studienkennzahl
UA | 796 | 605 | 298 |