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JAK1/2 signaling in kras mutated lung adenocarcinoma
Maša Bereš
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Drug Discovery and Development
Betreuer*in
Emilio Casanova
DOI
10.25365/thesis.75341
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-21905.03459.559925-8
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Lungenkrebs ist weltweit die häufigste Todesursache bei Krebserkrankungen. Die Tumorgenese des KRAS-mutierten Lungenadenokarzinoms ist mit einem entzündlichen Prozess verbunden. Dementsprechend stellen Januskinasen (JAK) als Kernmoleküle bei entzündlichen Ereignissen attraktive therapeutische Ziele dar. Um die Rolle von JAKs in einem T-Zell-abhängigen experimentellen Modell zu bewerten, nutzen wir die KPO-Zelllinie, die neben der KRAS G12D-Treibermutation und der p53-Deletion auch das hochimmunogene Ovalbumin-Transgen exprimiert und somit menschlichen Neoantigenen ähnelt. Die systemische JAK1/2 Inhibition mit Ruxolitinib begünstigte jedoch das Wachstum subkutaner Tumore bei immunokompetenten C57BL6/N-Mäusen. Die verringerte Tumorinfiltration von Immunzellen legt nahe, dass Ruxolitinib hauptsächlich Immunzellen auf immunosuppressive Weise beeinflusste, anstatt Tumorzellen. Um die Rolle von JAKs weiter zu untersuchen, wurden JAK1 und JAK2, sowie doppelte JAK1/2 Knockouts mit Hilfe von CRISPR/Cas9 erstellt. Die Ausrichtung auf JAK1 oder JAK2 allein oder in Kombination hob die, durch reduzierte MHC-I und PD-L1 Expressionsniveaus, nachgewiesene IFN-γ vermittelte Signalübertragung auf. Während die intrinsische JAK1/2 Deletion das Wachstum subkutaner Tumore nicht verlangsamte, führte die orthotope Transplantation zu einer signifikant verringerten Überlebensrate bei Empfängern von JAK2-Knockout Zellen, jedoch nicht bei JAK1-KO oder JAK1/2 exprimierenden Kontrollen. Dies unterschreibt die Bedeutung des Tumormikromilleus für die Lungen-Tumorgenese. Insgesamt legen unsere Ergebnisse nahe, dass die Kombination einer systemischen JAK1/2 Inhibition mit der Standardtherapie für KRAS-getriebene Lungenadenokarzinome, der Immuntherapie, keinen günstigen Effekt auf die Tumorgenese hat. Weitere Studien sollten sich jedoch darauf konzentrieren, die intrinsische Tumorrolle von JAK2 zu erläutern, mit dem Potenzial, neuartige therapeutische Ziele zu identifizieren.
Abstract
(Englisch)
Lung cancer is the leading cause of cancer deaths worldwide. The tumorigenesis of KRAS-mutated lung adenocarcinoma (LUAD) is associated with an inflammatory process. Accordingly, Janus kinases (JAK) as core molecules in inflammatory events, present an attractive therapeutic targets. To assess the role of JAKs in T-cell dependent experimental model, we took advantage of KPO cell line, which in addition to KRAS G12D driver mutation and p53 deletion also expresses highly immunogenic ovalbumin transgene, and thus closely resembles human neoantigens. Systemic JAK1/2 inhibition with ruxolitinib, however, facilitated growth of subcutaneous tumors in immunocompetent C57BL6/N mice. Decreased tumor infiltration of immune cells suggests that ruxolitinib primarily impacted immune cells in immunosuppressive manner, rather than tumor cells. To further investigate role of JAKs in tumor cells, single JAK1 and JAK2 as well as double JAK1/2 knockouts (KOs) were created using CRISPR/Cas9. Targeting JAK1 or JAK2 alone or in combination abrogated IFN-γ mediated signaling resulting as demonstrated by reduced MHC-I and PD-L1 expression levels. While intrinsic JAK1/2 deletion did not slow the growth of subcutaneous tumors, orthotopic transplantation led to significantly decreased survival of recipients of JAK2 KO cells, but not JAK1 KO or JAK1/2 expressing controls. This raises the importance of the tumor microenvironment influencing lung tumorigenesis. Overall, our results suggest that combining systemic JAK1/2 inhibition with standard therapy for KRAS-driven LUAD, immunotherapy, does not confer beneficial effect on tumorigenesis. However, further studies should focus on elucidating tumor intrinsic role of JAK2, with the potential of identifying novel therapeutic targets.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Entzündung JAK STAT-Signalweg KRAS Lungenadenokarzinom Ovalbumin Ruxolitinib
Schlagwörter
(Englisch)
Inflammation JAK STAT signaling pathway KRAS lung adenocarcinoma ovalbumin ruxolitinib
Autor*innen
Maša Bereš
Haupttitel (Englisch)
JAK1/2 signaling in kras mutated lung adenocarcinoma
Paralleltitel (Deutsch)
JAK1/2-Signalisierung beim KRAS-mutierten Lungenadenokarzinom
Publikationsjahr
2024
Umfangsangabe
52 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Emilio Casanova
Klassifikation
44 Medizin > 44.81 Onkologie
AC Nummer
AC17094005
Utheses ID
70370
Studienkennzahl
UA | 066 | 606 | |