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NMR spectroscopy in drug discovery
Theresa Höfurthner
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus dem Bereich Naturwissenschaften (DissG: Chemie)
Betreuer*in
Robert Konrat
DOI
10.25365/thesis.75517
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-27029.03883.976636-3
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Ziel der medizinischen Chemiker ist es, das am besten geeignete Arzneimittel für ein Zielprotein zu entwerfen und dabei alle verfügbaren Ressourcen effizient zu nutzen. Ausgehend von Strukturen von Protein-Ligand-Komplexen, die mit Röntgenkristallographie oder cryo-Elektronenmikroskopie (cryo-EM) erstellt wurden, werden die Liganden modifiziert, um die höchste Bindungsaffinität und Wirksamkeit zu erreichen. Da diese Strukturen nur eine einzige Momentaufnahme des Protein-Liganden-Bindungsvorgangs darstellen, gehen wichtige Informationen über die thermodynamischen Eigenschaften der Komplexbildung verloren. Daher wird eine zusätzliche Informationsquelle benötigt, um den Bindungskomplex richtig zu beschreiben. Die Kernspinresonanzspektroskopie (NMR Spektroskopie) ist in der Lage, Protein-Ligand-Wechselwirkungen mit atomarer Auflösung unter nahezu physiologischen Bedingungen nachzuweisen, was wichtige Daten für Programme zur Entdeckung von Arzneimitteln liefert, indem Informationen über die Bindungsstelle und die Kinetik extrahiert werden. Darüber hinaus verringert die Verwendung selektiv markierter Ausgangsstoffe die Komplexität von Proteinspektren, da nur bestimmte Kohlenstoff- und Wasserstoffatome isotopisch markiert sind, was die Untersuchung der Seitenkettendynamik ermöglicht. Darüber hinaus können bestimmte nicht-kovalente Wechselwirkungen auch durch selektive Markierungsverfahren nachgewiesen werden, wie z. B. CH-π-Wechselwirkungen. Hier werden zwei neuartige Vorläufer für Valin, Leucin und Isoleucin, und ihr Einbau in die Bromodomäne 1 des Bromodomänen-enthaltenden Proteins 4 (Brd4-BD1) beschrieben und ihre Anwendbarkeit zum Nachweis von CH-π-Wechselwirkungen, bei denen die CH-Gruppen des Proteins als Donor und die aromatischen Ligandenanteile als π-Akzeptoren dienen. Die direkte Untersuchung dieser nicht-kovalenten Wechselwirkungen durch NMR-Spektroskopie zusammen mit dem Einsatz von computerunterstützten Berechnungsmethoden wird die Entdeckung von Medikamenten beschleunigen.
Abstract
(Englisch)
The aim of medicinal chemists is the design of the best suitable drug for a target protein, with efficient allocation of all available resources. Using structures of protein-ligand complexes generated with X-ray crystallography or cryo-electron microscopy (cryo-EM) as a starting point, the ligands are modified in order to achieve the highest binding affinity and efficacy. As these structures only depict a single snapshot of the protein-ligand binding event, important information about the thermodynamic properties of the complex formation gets lost. An additional source of information is therefore needed in order to properly describe the binding complex. Nuclear Magnetic Resonance (NMR) Spectroscopy is able to detect protein-ligand interactions at atomic resolution under near-physiological conditions, which delivers important data for drug discovery programs by extracting binding site and kinetic information. Moreover, the usage of selectively labeled precursors decreases the complexity of protein spectra, as only certain carbon and hydrogen atoms are isotopically labeled, thus allowing the investigation of side chain dynamics. Additionally, certain non-covalent interactions can also be detected by employing selective labeling schemes, such as CH-π interactions. Here, two novel precursors for Valine, Leucine and Isoleucine, and their incorporation into the bromodomain 1 of the bromodomain-containing protein 4 (Brd4-BD1) are described and their applicability to detect CH-π interactions, in which the CH groups of the protein serve as the donor and the ligand aromatic moieties as π acceptors. The direct probing of these non-covalent interactions by NMR Spectroscopy together with the usage of computational methods will accelerate drug discovery programs.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Kernspinresonanzspektroskopie Fragment-basierte Arzneimittelforschung FBDD selektiv markierte Aminosäuren nicht-kovalente Interaktionen
Schlagwörter
(Englisch)
NMR Spectroscopy Fragment-based Drug Discovery FBDD selectively labeled amino acids non-covalent interactions
Autor*innen
Theresa Höfurthner
Haupttitel (Englisch)
NMR spectroscopy in drug discovery
Paralleltitel (Deutsch)
NMR Spektroskopie in der Arzeimittelforschung
Publikationsjahr
2024
Umfangsangabe
xiii, 73 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Klaus Zangger ,
Martin Tollinger
AC Nummer
AC17129715
Utheses ID
70430
Studienkennzahl
UA | 796 | 605 | 419 |