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Computer-aided investigation and rational design of photosensitive compounds for ion channels and transporters
Nadja Katharina Singer
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium NAWI aus dem Bereich Naturwissenschaften (DissG: Chemie)
Betreuer*in
Leticia González Herrero
DOI
10.25365/thesis.75546
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-27389.04721.354338-8
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Theoretische und computergestützte Chemie sind grundlegende Werkzeuge für die Lösung chemischer Fragestellungen. In dieser Arbeit wenden wir diese Techniken auf die wachsenden Bereiche der Photopharmakologie und der Fluoreszenzbildgebung an, um gezielt Ionenkanäle und Transporter zu untersuchen. In diesen Forschungsbereichen werden sowohl die elektronische Struktur und die Dynamik der lichtempfindlichen Verbindungen als auch die große molekulare Dimension der Ionenkanal- und Transporterumgebung untersucht. Daher erstreckt sich dieses Forschungsthema von der Quantenmechanik bis zur Newtonschen Mechanik und erfordert eine Kombination von Methoden, die auf die jeweilige Domäne zugeschnitten sind. In dieser Arbeit wurden verschiedene Berechnungsmethoden auf vier verschiedene Projekte in der Fluoreszenzbildgebung und Photopharmakologie angewandt. Erstens wurde der Mechanismus der Einschaltfluoreszenz einer Bildgebungssonde für GABA_A-Rezeptoren entschlüsselt, womit eine Vorlage für photoaktivierbare Bildgebungsinstrumente mit ähnlichen Wirkungsweisen geschaffen wurde. Zweitens wurden die photochemischen Eigenschaften einer neuen Familie fluoreszierender Verbindungen (PyrAtes) erforscht, aus welcher eine selektive PyrAte-basierte Bildgebungssonde für den Serotonintransporter entwickelt wurde. Drittens wurden Arylazopyrazole als potenzielle photoschaltbare Arzneimittelkandidaten auf dem Gebiet der Photopharmakologie untersucht. Durch eine vollständige mechanistische Untersuchung der thermischen Isomerisierung einer Reihe von para-substituierten Arylazopyrazolen liefern wir die Grundlage für die effiziente Entwicklung von Photoschaltern mit regelbaren Halbwertszeiten für ihre künftige Anwendung bei Monoamintransportern. Schließlich präsentieren wir die erste molekulare Auflösung der Funktion eines photoschaltbaren Inhibitors für den menschlichen Serotonintransporter. Insgesamt veranschaulicht diese Arbeit das synergetische Potenzial modernster computergestützter Techniken in der Erforschung von Fluoreszenzbildgebung und Photopharmakologie für Ionenkanäle und Transporter in einem interdisziplinären Rahmen.
Abstract
(Englisch)
Theoretical and computational chemistry are fundamental approaches in addressing chemical problems. In this thesis, we apply these techniques to the burgeoning domains of photopharmacology and fluorescence imaging for targeting ion channels and transporters. These fields of research entail the investigation of both the electronic structure and dynamics of photosensitive compounds as well as the vast molecular scale of the ion channel and transporter environments. Hence, this research subject spans from the domains of quantum to Newtonian mechanics and necessitates combinations of the methods tailored to their domain. In this work, various computational techniques were applied to four distinct projects in fluorescence imaging and photopharmacology. First, the turn-on fluorescence mechanism of an imaging probe for GABA_A receptors was unraveled, providing a blueprint for photoactivatable imaging tools with similar methods of action. Second, the photochemical properties of a novel family of fluorescent compounds (PyrAtes) were explored leading to the design of a selective PyrAte-based imaging probe for the serotonin transporter. Third, arylazopyrazoles were researched as potential photoswitchable drug candidates in the field of photopharmacology. By providing a full mechanistic study of the thermal isomerization of a library of para-substituted arylazopyrazoles, we set the basis for the efficient design of photoswitches with tunable half-lives for their future application in monoamine transporters. Finally, we present the first molecular resolution of the function of a photoswitchable inhibitor for the human serotonin transporter. Overall, this thesis illustrates the synergistic potential of state-of-the-art computational techniques in fluorescence-imaging and photopharmacology applications targeting ion channels and transporters in interdisciplinary frameworks.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Theoretische Chemie Molekulare Modellierung Photopharmakologie Fluoreszenzbildgebung Ionenkanal Serotonin Transporter GABA Rezeptor Photochemie Molekulardynamik Quantenmechanik
Schlagwörter
(Englisch)
Theoretical Chemistry Molecular Modeling Photopharmacology Fluorescence Imaging Ion Channel Serotonin Transporter GABA Receptor Photochemistry Molecular Dynamics Quantum Chemistry
Autor*innen
Nadja Katharina Singer
Haupttitel (Englisch)
Computer-aided investigation and rational design of photosensitive compounds for ion channels and transporters
Paralleltitel (Deutsch)
Computergestützte Untersuchung und rationales Design von Photosensitiven Verbindungen für Ionenkanäle und Transporter
Publikationsjahr
2024
Umfangsangabe
viii, 271 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Chris Bernard Oostenbrink ,
Inaki Tunon
AC Nummer
AC17133256
Utheses ID
70439
Studienkennzahl
UA | 796 | 605 | 419 |