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Computational modelling of cellular senescence in liver tissue
Helene Kaufmann
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Drug Discovery and Development
Betreuer*in
Joost Beltman
DOI
10.25365/thesis.75589
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30197.04319.636863-1
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Zelluläre Seneszenz ist ein Zustand, der durch einen irreversiblen Zellzyklus-Arrest, ein pro-inflammatorisches Sekretom, genannt SASP, einen veränderten Stoffwechsel und andere zelluläre Veränderungen gekennzeichnet ist. Einerseits kann der Eintritt in diesen Zustand als Schutzmechanismus wirken, andererseits hat sich gezeigt, dass sich diese Zellen mit dem Alter ansammeln und zu altersbedingten Krankheiten beitragen. Ein besseres Verständnis der Mechanismen, die an der Anhäufung dieser Zellen beteiligt sind, ist wichtig, um Eigenschaften zu finden, die es erlauben diese Zellen gezielt zu behandeln. In dieser Arbeit wurden zwei verschiedene mathematische Modellierungsansätze verwendet, um diese Mechanismen in einer gesunden alternden Leber zu untersuchen. In single-cell transcriptomics Daten konnten wir feststellen, dass die Expression von p38MAPK und von NF-κB verursachtem SASP im Laufe des Alterungsprozesses vermehrt in Zellen gemessen wurde, und die Akkumulation von zellulärer Seneszenz mit einem Score quantifizieren. Mit diesen Daten wurde ein ordinary differential equation model erstellt. Der beste Fit des Modells wies darauf hin, dass die Zunahme der Seneszenz abhängig vom Zellzyklusarrest ist, nicht jedoch vom SASP. Allerdings konnte noch nicht gezeigt werden, dass dieses Modell die optimale Lösung für diese Daten darstellt. Des Weiteren konnten wir die Interaktion von seneszenten Zellen mit dem Immunsystem in einem literaturbasierten Boolean model erfassen. In vier verschiedenen Szenarien, die den seneszenten und gesunden Zustand des Gewebes sowie die Entwicklung von zwei Resistenzmechanismen umfassen, entsprach das Modell dem erwarteten Verhalten. Wir konnten die Herausforderungen der Ansätze aufzeigen und Modelle erstellen, die als gute Grundlage für weitere Modellierungsversuche dienen können.
Abstract
(Englisch)
Cellular senescence is a state characterized by irreversible cell cycle arrest, the inflammatory senescence-associated secretory phenotype (SASP), altered metabolism, and other cellular changes. On the one hand, entering this state can work as a protective mechanism, but on the other hand, these cells have been shown to accumulate with age and contribute to age-related diseases. A better understanding of the mechanisms involved in the accumulation of these cells is valuable for finding unique traits to target these cells. In this work, two distinct mathematical modeling approaches were used to investigate these mechanisms in a healthy aging liver. In single-cell transcriptomics data of mice, we were able to find p38MAPK and NF-κB mediated SASP factors to be expressed in more cells during aging and were able to quantify the increase in senescence with a score. This data was used in an ordinary differential equation model. The model that described the data best, indicated a cell cycle arrest-dependent increase in senescence that is independent of the SASP. However, it was not yet possible to show that this model is the optimal solution for this data. Additionally, we were able to capture the interaction of senescent cells with the immune system in a literature-based Boolean model. In four different scenarios, which include the senescent and healthy state of the tissue, as well as the development of two resistance mechanisms, the model matched the expected behavior. We were able to highlight challenges in the approach and provided models that are a good foundation for further modeling efforts.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Zelluläre Seneszenz Leber Single-cell Transcriptomics Ordinary Differential Equation Model Boolean Model
Schlagwörter
(Englisch)
Cellular senescence Liver Single-cell transcriptomics Ordinary Differential Equation model Boolean model
Autor*innen
Helene Kaufmann
Haupttitel (Englisch)
Computational modelling of cellular senescence in liver tissue
Paralleltitel (Deutsch)
Computational modelling von zellulärer Seneszenz in der Leber
Publikationsjahr
2024
Umfangsangabe
55 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Joost Beltman
Klassifikation
44 Medizin > 44.37 Physiologie
AC Nummer
AC17140656
Utheses ID
70487
Studienkennzahl
UA | 066 | 606 | |