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Investigating structural changes in the Gβγ pathological variant I80T associated with GNB1 encephalopathy
Alexandra Čapkovičová
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Drug Discovery and Development
Betreuer*in
Anna Weinzinger
DOI
10.25365/thesis.75597
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-23626.34572.602590-7
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
G-Protein-gekoppelte einwärtsrichtende Kalium (GIRK) Kanäle spielen eine entscheidende Rolle in der hemmenden Neurotransmission, indem sie Neuronen hyperpolarisieren und die elektrische Aktivität von Zellen zum Schweigen bringen. Mutationen führen oft zu einer verminderten Aktivität der GIRK-Kanäle und resultieren in verschiedenen neurologischen Störungen. Missense-Varianten im GNB1-Gen wurden mit einem breiten neuropathologischen Phänotyp namens GNB1-Enzephalopathie in Verbindung gebracht. Wir haben molekulardynamische Simulationen der I80T-pathologischen Variante durchgeführt, die die Aktivierung von GIRK2 beeinträchtigt, um strukturelle und dynamische Veränderungen der Gβγ-Untereinheit zu untersuchen. Es wurde festgestellt, dass die I80T-Variante keine Auswirkungen auf Struktur, Konformation oder Dynamik des Gβγ-Dimers hat. Diese Studie zeigt, dass die I80T Variante voraussichtlich ihre pathologische Wirkung ausübt, indem sie allosterische Veränderungen bei der Bindungsinteraktion von Gβγ mit dem GIRK2-Kanal induziert, und gleichzeitig identifiziert die Notwendigkeit weiterer Experimente zur Bestätigung dieser Vorhersage.
Abstract
(Englisch)
G protein coupled inwardly rectifying potassium (GIRK) channels play a vital role in inhibitory neurotransmission by hyperpolarizing neurons and silencing cellular electrical activity. Mutations often lead to diminished activity of GIRK channels and result in a variety of neurological disorders. Missense variants in the GNB1 gene have been associated with a broad neuropathological phenotype termed GNB1 encephalopathy. We conducted molecular dynamics simulations of the I80T pathological variant that impairs GIRK2 activation to investigate structural and dynamical changes of the Gβγ subunit. The I80T variant was found to have no impact on structure, conformation or dynamics of the isolated Gβγ dimer on the 500 ns time scale. This study shows that the I80T variant is predicted to exert its pathological effect by inducing allosteric changes upon the binding interaction of Gβγ with GIRK2 channel and identifies the need of further experiments to confirm this prediction.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
GIRK Kanäle GIRK2 Gβγ I80T-Variante Mutation GNB1-Enzephalopathie molekulardynamische Simulationen strukturelle Veränderungen
Schlagwörter
(Englisch)
GIRK channels GIRK2 Gβγ I80T variant mutation GNB1 encephalopathy molecular dynamics structural changes
Autor*innen
Alexandra Čapkovičová
Haupttitel (Englisch)
Investigating structural changes in the Gβγ pathological variant I80T associated with GNB1 encephalopathy
Publikationsjahr
2024
Umfangsangabe
VIII, 55 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Anna Weinzinger
Klassifikation
30 Naturwissenschaften allgemein > 30.00 Naturwissenschaften allgemein. Allgemeines
AC Nummer
AC17143965
Utheses ID
70678
Studienkennzahl
UA | 066 | 606 | |