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Mechanistische Konsequenz der BAY293 induzierten Hemmung des MAPkinase Signalwegs auf humane Melanomzellen unterschiedlicher Wachstumsphasen
Razia Mirzahi
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Pharmazie
Betreuer*in
Martin Hohenegger
DOI
10.25365/thesis.75600
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30634.23082.941971-1
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Das maligne Melanom ist eine der tödlichsten Formen von Hautkrebs mit steigender Inzidenzanzahl. Die Erkrankung ist durch eine frühe Metastasierung und hohe Mortalitätsrate gekennzeichnet. Ungefähr 70% der Mutationen treten im MAPkinase-Signalweg auf, wobei sie häufig in BRAF und RAS lokalisiert sind. Dadurch kommt es zur permanenten Aktivierung der nachgeschalteten Signalkaskade, die in eine hohe Proliferationsrate der Zellen resultiert. Im fortgeschrittenen Stadium wird die Erkrankung mit MEK- und BRAF-Inhibitoren therapiert. Der neue Wirkstoff BAY293 inhibiert den MAPK-Signalweg durch die Hemmung der Interaktion von KRAS mit SOS1. In vier verschiedenen Melanomzelllinien unterschiedlicher Wachstumsphasen (metastasierende Zelllinien A375 und 518a2, und die der radialen (WM35) und vertikalen Wachstumsphase (WM278)) wurde die Viabilität und Migration der Zellen mittels MTT-Assay sowie Woundhealing Assay untersucht. Die Zellen wurden vorher mit BAY293 allein sowie in Kombination mit anderen MAPkinase Signalweginhibitoren, wie Trametinib und Vemurafenib behandelt. Weiters wurde Apoptose mittels Caspase Assay untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass BAY293 alleine kaum Effekte auf die Viabilität hat und erst in höheren Konzentrationen diese signifikant reduziert sowie zu einer Hemmung der Migration führt. In Kombination mit Trametinib und Vemurafenib ist BAY293 in der Lage diese Effekte zu verstärkten. Dabei zeigten die Zellen der frühen Wachstumsphase eine höhere Sensitivität als die metastatischen Zellen. Die Abnahme der Viabilität durch BAY293 ist mit großer Wahrscheinlichkeit nicht auf Apoptose zurückzuführen, da keine erhöhte Caspase 3 und 9 Aktivität nach Behandlung mit BAY293 beobachtet werden konnte. Die Interaktionshemmung von KRAS mit SOS1 durch BAY293 stellt eine interessante Kombinationsbehandlung dar, die zum Aufdecken von Signalwegempfindlichkeiten in Melanomzellen genutzt werden kann.
Abstract
(Englisch)
The malignant melanoma is one of the deadliest forms of skin cancer with an increasing incidence rate. The disease is characterized by early metastasis and a high mortality rate. Approximately 70% of mutations occur in the MAPK signaling pathway, often localized in BRAF and RAS. This leads into a permanent activation of the downstream signaling cascade, resulting in a high rate of cell proliferation. In the advanced stage of the disease patients are treated with MEK and BRAF Inhibitors. The new substance BAY293 inhibits the MAPK signaling pathway by blocking the interaction between KRAS and SOS1. In four different melanoma cell lines from different growth phases (metastatic cell lines, (A375 and 518a2), and early-stage cells (WM35 and WM278)) viability and migration were investigated using MTT assay and wound healing assay. The cells were treated with BAY293 in a single treatment and in combination with other MAPkinase pathway inhibitors, such as trametinib and vemurafenib. Apoptosis was analyzed by caspase assays. The results showed that BAY293 significantly reduces cell viability and leads to an inhibition of migration in the wound healing assay only at a higher concentration of the substance. Augmented BAY293 effects occur in combination with trametinib or vemurafenib. Importantly, viability of melanoma cells from the early stage was more sensitive to treatment with BAY293 than the metastatic cell lines, which was not due to increased caspase 3 and 9 activity. Hence the KRAS/SOS1 interaction inhibitor BAY293 represents a novel option in combined treatment of melanoma cells to identify new pathway interactions.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
BAY293 Melanom MAPkinase Signalweg Hautkrebs MAPK-Inhibitor
Schlagwörter
(Englisch)
melanoma
Autor*innen
Razia Mirzahi
Haupttitel (Deutsch)
Mechanistische Konsequenz der BAY293 induzierten Hemmung des MAPkinase Signalwegs auf humane Melanomzellen unterschiedlicher Wachstumsphasen
Paralleltitel (Englisch)
Mechanistic consequence of BAY293-induced inhibition of the MAPkinase signaling pathway on human melanoma cells of different growth phases
Publikationsjahr
2024
Umfangsangabe
71 Seiten : Illustrationen
Sprache
Deutsch
Beurteiler*in
Martin Hohenegger
Klassifikationen
44 Medizin > 44.38 Pharmakologie ,
44 Medizin > 44.93 Dermatologie
AC Nummer
AC17143988
Utheses ID
70767
Studienkennzahl
UA | 066 | 605 | |