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The role of RANK and RANKL in hormone-driven breast cancer
Verena Sigl
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Josef Penninger
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Alle Rechte vorbehalten / All rights reserved
DOI
10.25365/thesis.7926
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29708.66001.444454-2
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Abstracts

Abstract
(Deutsch)
Weltweit ist Brustkrebs eine der häufigsten Krebsarten und zählt unter Frauen zu einer der führenden Todesursachen (Ferlay et al., 2007; Jemal et al., 2009). Viele Faktoren sind bekannt, die zur Entstehung und zur Progression von Brustkrebs beitragen. Auch Geschlechtshormone, wie Östrogene und Progesteron spielen eine kritische Rolle in manchen Brustkrebsarten. Kürzlichen Berichten zufolge ist die Wahrscheinlichkeit für Frauen, die sich einer Hormonersatztherapie unterziehen, grösser an Brustkrebs zu erkranken. Im speziellen werden syntethische Progesterone-Derivate (Progestine) wie Medroxyprogesteron Acetat (MPA) welches Millionen Frauen in Form von Hormonersatztherapeutika und hormonelle Kontrazeptiva zu sich nehmen, mit diesem erhöhten Brustkrebsrisiko in Verbindung gebracht. Trotzdem sind die genauen molekularen Mechanismen, welche Rolle Progestine in Brustkrebs spielen, noch wenig verstanden. Rezeptor Aktivator von NFkappaB (RANK) und sein Ligand RANKL sind essentielle Regulatoren für die Differenzierung und Funktion von Osteoklasten. Unfraglich hat die Entdeckung dieser Moleküle erheblich dazu beigetragen die molekularen Mechanismen im Knochenstoffwechsel und von Knochenerkrankungen besser zu verstehen. Außerdem sind RANK und RANKL auch wesentliche Faktoren für die der Entwicklung der Brustdrüsen während der Schwangerschaft. Über hormonelle Regulation und die Aktivierung von Id2 (Kim et al., 2006), NFkappaB und CyclinD1 (Cao et al., 2001) induzieren RANK und RANKL die Proliferation und Differenzierung von terminalen Endknospen zu lobuloalveolaren Strukturen. Interessanterweise berichten wir hier, dass die in vivo Verabreichung von Medroxyprogesteron Acetat zu einer Hochregulierung der RANKL-Expression in weiblichen Mäusen führt. Außerdem zeigen wir, dass die gewebsspezifische Inaktivierung von RANK in Brustepithelzellen nach Progesteron/DMBA Adminsitration zu einer signifikant späteren Entstehung von Brusttumoren führt. Auf molekularer Ebene scheint es, als ob die Inaktivierung von RANK in einer Beeinträchtigung von Id2 und NFkappaB und somit in einem Proliferationsblock resultiert. Weiters konnten wir beobachten dass die MPA-induzierte Expression von RANKL Brustepithelialzellen vor dem programmierten Zelltod induziert durch gamma-Bestrahlung schützt. Dies stellt eine Prärequisite für die Entstehung von Krebs dar. Zusammenfassend zeigen wir hier zum ersten Mal, dass RANK und RANKL, bekannt als Schlüsselmoleküle im Knochenmetabolismus auch die Entstehung von hormonabhänigigen primärem Brustkrebs kontrollieren.
Abstract
(Englisch)
Worldwide, breast cancer is one of the most common cancers and a leading death cause amongst women (Ferlay et al., 2007; Jemal et al., 2009). Many factors contribute to the development and progression of breast cancer. Interestingly, sex hormones such as estrogen and progesterone are well known factors critically involved in mammary tumorigenesis and recently it has been shown that women undergoing combined hormonal replacement therapy (HRT) have an increased risk of developing breast cancer. In particular, synthetic progesterone derivatives like medroxyprogesterone acetate (MPA) which are widely used by millions of women in the form of HRT and contraceptives appear to markedly increase the risk of developing breast cancer (Beral, 2003; Rossouw et al., 2002). However, the mechanism how MPA is linked to breast cancer on a molecular level is still poorly understood. Receptor activator of NFkappaB (RANK) and its ligand RANKL are essential and central regulators of osteoclast differentiation and osteoclast function (Kong et al., 1999b). The discovery of these molecules has unquestionably significantly contributed to the understanding of the molecular mechanisms of normal bone metabolism and bone disease. Moreover RANK and RANKL are also crucial in pregnancy-dependent mammary gland formation (Fata et al., 2000). Embedded in a hormonal regulatory network the RANK/RANKL pathway initiates proliferation and differentiation of terminal end buds to lobuloalveolar structures via activation of the Id2 pathway (Kim et al., 2006) and the NFkappaB – CyclinD1 axis (Cao et al., 2001). Intriguingly, we here report that in vivo MPA administration results in massive upregulation of RANKL expression in female mice. Most importantly, we show that tissue specific inactivation of RANK in mammary epithelial cells results in a significantly delayed onset of breast cancer in response to MPA/DMBA treatment. On a molecular level it appears that loss of RANK leads to impaired NFkappaB and Id2 activation resulting in a block in proliferation. Moreover we observed that MPA-induced RANKL expression protects of gamma-irradiation-induced cell death, thus providing a prerequisite for the development of cancer. These data provide the first demonstration that RANK/RANKL control the development of hormone-driven breast cancer.

Schlagwörter

Schlagwörter
(Englisch)
RANK RANKL bones hormones breast cancer
Schlagwörter
(Deutsch)
RANK RANKL Knochen Hormone Brustkrebs
Autor*innen
Verena Sigl
Haupttitel (Englisch)
The role of RANK and RANKL in hormone-driven breast cancer
Paralleltitel (Deutsch)
Die Rolle von RANK und RANKL in hormonabhängigem Brustkrebs
Publikationsjahr
2009
Umfangsangabe
76 S.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Josef Penninger
Klassifikation
42 Biologie > 42.20 Genetik
AC Nummer
AC08166544
Utheses ID
7145
Studienkennzahl
UA | 441 | | |
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