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Der Einfluss der beta-Untereinheit auf die Wirksamkeit vier neuer GABAA-Rezeptor-Modulatoren
Marina Gehrmann
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Pharmazie
Betreuer*in
Sophia Khom-Steinkellner
DOI
10.25365/thesis.75981
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-25885.83028.314062-2
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Hintergrund: Die γ-Aminobuttersäure (GABA) vermittelt über die Aktivierung von GABAA-Rezeptoren inhibitorische Effekte im Säugetierhirn, und Erkrankungen wie Epilepsie und Angststörungen werden mit einer Dysregulation des GABAergen Systems in Verbindung gebracht. Demnach bilden GABAA-Rezeptoren wichtige Arzneistofftargets. Trotz guter Wirkung der GABAA-Rezeptor-Modulatoren zeigen diese zahlreiche unerwünschte Nebenwirkungen, was auf ihre unselektive Interaktion mit den meisten GABAA-Rezeptor-Subtypen zurückzuführen ist. Zielsetzung: Das Ziel meiner Masterarbeit war es, subtyp-selektive Effekte von 4 neuen GABAA-Rezeptor-Modulatoren zu untersuchen, und in weiterer Folge deren potenzielle Interaktion mit der Neurosteroid-Bindungsstelle zu prüfen. Methode: GABAA Rezeptoren, welche sich aus α1β2γ2, α1β1, α1β2 und α1β3-Untereinheiten zusammensetzen, wurden in Xenopus laevis Oozyten exprimiert. Mittels 2-Mikroelektroden-Spannungsklemmtechnik wurde die konzentrationsabhängige Modulation GABA-induzierter Chloridströme (IGABA) gemessen. Die Interaktion mit der Neurosteroid-Bindungsstelle wurde pharmakologisch mittels Pregnenolonsulfat geprüft. Ergebnisse: Meine Ergebnisse zeigten eine konzentrationsabhängige, positive Modulation von IGABA an allen Subtypen durch alle Substanzen. Die Anwesenheit der γ2-Untereinheit war für die Potenzierung von IGABA nicht notwendig, was eine Bindungstasche abseits der Benzodiazepin-Bindungsstelle nahelegt. Die maximale Wirksamkeit wurde im Gegensatz zur Potenz signifikant von der β-Untereinheiten Isoform beeinflusst. Alle Substanzen zeigten eine signifikant stärkere Modulation von IGABA an α1β2- und α1β3- verglichen mit α1β1-Rezeptoren. Pregnenolonsulfat blockierte die Potenzierung von IGABA bei keiner Substanz. Diskussion und Ausblick: Neue GABAA-Rezeptor-Modulatoren, welche weder mit der Benzodiazepin- noch mit der Neurosteroid-Bindungsstelle interagieren, wurden identifiziert und im Detail charakterisiert. In zukünftigen Studien sollen nun die Bindungstaschen und das therapeutische Potenzial der Substanzen untersucht werden.
Abstract
(Englisch)
Background: γ-aminobutyric acid (GABA) mediates inhibitory synaptic transmission in the mammalian brain by activating GABAA receptors. Thus, dysregulation of the GABAergic system is associated with diseases such as epilepsy or anxiety disorders making GABAA receptors important drug targets. However, despite multiple beneficial therapeutic effects of GABAA receptor modulators, their use is also associated with serious side effects stemming from their rather unselective interaction with multiple GABAA receptor subtypes. Aims: Aim of my master's thesis was to study potential subtype-selective effects of 4 novel GABAA receptor modulators and to determine their potential interaction with the neurosteroid binding pocket. Scientific Approach: GABAA receptors composed of α1β2γ2, α1β1, α1β2, and α1β3 subunits were expressed in Xenopus laevis oocytes and concentration-dependent modulation of GABA-induced chloride currents (IGABA) was measured using the 2-microelectrode voltage-clamp technique. The interaction with the neurosteroid pocket was probed using pregnenolone sulfate. Results: My data revealed a concentration-dependent, positive modulation of IGABA at all subtypes for all compounds. Notably, while their effects were not dependent on the presence of a γ2-subunit suggesting a binding site distinct from the benzodiazepine binding pocket, their efficacies but not potencies were strongly determined by the incorporated beta-subunit isoform. Specifically, all compounds revealed significantly stronger IGABA modulation of α1β2 and α1β3 compared to α1β1 receptors. Lastly, pregnenolone sulfate did not prevent IGABA enhancement for any compound. Discussion and Outlook: Novel GABAA receptor modulators interacting with neither the benzodiazepine or neurosteroid bindings site were identified and characterized in detail. Future studies will determine their interaction sites on GABAA receptors and therapeutic potential.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
GABAA-Rezeptor GABAA-Rezeptor-Modulatoren GABA 2-Mikroelektroden-Spannungsklemmtechnik beta-Untereinheit beta-Selektivität
Autor*innen
Marina Gehrmann
Haupttitel (Deutsch)
Der Einfluss der beta-Untereinheit auf die Wirksamkeit vier neuer GABAA-Rezeptor-Modulatoren
Paralleltitel (Englisch)
The influence of the beta subunit on the efficacy of four new GABAA receptor modulators
Publikationsjahr
2024
Umfangsangabe
v, 82 Seiten : Illustrationen
Sprache
Deutsch
Beurteiler*in
Sophia Khom-Steinkellner
Klassifikationen
44 Medizin > 44.38 Pharmakologie ,
44 Medizin > 44.40 Pharmazie. Pharmazeutika
AC Nummer
AC17206297
Utheses ID
71532
Studienkennzahl
UA | 066 | 605 | |