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Identifikation neuer Modulatoren des GABAA-Rezeptors, die nicht an der Benzodiazepin-Bindungsstelle wirken
Katharina Neßmerak
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Pharmazie
Betreuer*in
Sophia Khom-Steinkellner
DOI
10.25365/thesis.76076
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-12894.95961.732410-1
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Hintergrund: Eine Dysbalance der exzitatorischen und inhibitorischen, synaptischen Neurotransmission im Gehirn, vermittelt durch die Neurotransmitter Glutamat und γ-Aminobuttersäure (GABA), führt zu neurologischen und neuropsychiatrischen Erkrankungen wie Epilepsie, Schlafstörungen oder Angsterkrankungen. Die ionotropen GABAA-Rezeptoren sind somit wichtige Arzneistofftargets. Jedoch ist die Anwendung klassischer GABAA-Rezeptor-Modulatoren wie der Benzodiazepine in der Praxis auch mit zahlreichen negativen Effekten wie Toleranzentwicklung, Abhängigkeit und Substanzmissbrauch assoziiert. Daher ist es wichtig, nach neuen Scaffolds zu suchen, die GABAA-Rezeptoren modulieren, diese Nachteile aber nicht mit sich bringen und über andere Mechanismen zu einer Verstärkung der GABAergen Aktivität führen. Zielsetzung: Im Zuge meiner Masterarbeit sollte die Modulation von GABA-induzierten Chloridströmen (IGABA) durch ausgewählte Extrakte und isolierte Reinstoffe untersucht werden. Materialien und Methoden: GABAA-Rezeptoren (α1β2γ2S) wurden in Oozyten des Xenopus laevis Frosches exprimiert und die Effekte der Extrakte bzw. Reinstoffe auf IGABA mittels der 2-Mikroelektroden-Spannungsklemmtechnik untersucht. Ergebnisse: Während kein Extrakt eine positive Modulation von IGABA zeigte, konnten 5 der untersuchten Reinstoffe als neue GABAA-Rezeptor-Modulatoren identifiziert werden. Die Reinstoffe B und HO zeigten eine konzentrationsabhängige Modulation von IGABA, wobei ihre modulatorische Aktivität nicht über die Benzodiazepin-Bindungsstelle vermittelt wurde. Diskussion: Substanzen, deren Wirkung nicht über die Benzodiazepin-Bindungsstelle vermittelt wird, sind vielversprechende Scaffolds zur Entwicklung neuer ZNS-aktiver Wirkstoffe. Weiterführende Untersuchungen sollen daher das pharmakologische Profil der identifizierten Substanzen erstellen und auch das therapeutische Potential dieser Substanzen austesten.
Abstract
(Englisch)
Background: An imbalance of excitatory and inhibitory synaptic activity in the brain, mediated by the neurotransmitters glutamate and γ-aminobutyric acid (GABA), leads to neurological and neuropsychiatric disorders such as epilepsy, insomnia or anxiety disorders. Ionotropic GABAA receptors are therefore important drug targets. However, the use of classical GABAA receptor modulators, such as benzodiazepines, is also associated with numerous negative effects in practice, including tolerance development, dependence, and substance abuse. Therefore, it is important to search for new scaffolds that modulate GABAA receptors and thus inhibitory GABAergic activity via distinct mechanisms. Objective: The aim of my master's thesis was to investigate the modulation of GABA-induced chloride currents (IGABA) by selected extracts and isolated pure compounds. Materials and Methods: GABAA receptors (α1β2γ2S) were expressed in Xenopus laevis frog oocytes, and the effects of the extracts and pure compounds on IGABA were investigated using the two-electrode voltage-clamp technique. Results: While none of the extracts showed positive modulation of IGABA, five of the pure compounds tested were identified as new GABAA receptor modulators. Pure compounds B and HO showed a concentration-dependent modulation of IGABA, with their modulatory activity not being mediated via the benzodiazepine-binding site. Discussion: GABAA receptor modulators whose effects are not mediated via the benzodiazepine-binding site are promising scaffolds for the development of new CNS-active drugs targeting inhibitory neurotransmission. Further studies should therefore establish the pharmacological profile of the identified substances and also test their therapeutic potential.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
GABAA-Rezeptor Benzodiazepine Elektrophysiologie GABA Epilepsie Glutamat GABAerges System GABAA-Modulatoren Benzodiazepin-Bindungsstelle
Schlagwörter
(Englisch)
GABA GABAA receptor GABAergic system GABAA modulators benzodiazepines benzodiazepine binding site glutamate epilepsy
Autor*innen
Katharina Neßmerak
Haupttitel (Deutsch)
Identifikation neuer Modulatoren des GABAA-Rezeptors, die nicht an der Benzodiazepin-Bindungsstelle wirken
Paralleltitel (Englisch)
Identification of new GABAA receptor modulators that do not act via the benzodiazepine binding site
Publikationsjahr
2024
Umfangsangabe
iv, 83 Seiten : Illustrationen
Sprache
Deutsch
Beurteiler*in
Sophia Khom-Steinkellner
Klassifikation
44 Medizin > 44.38 Pharmakologie
AC Nummer
AC17216989
Utheses ID
71682
Studienkennzahl
UA | 066 | 605 | |