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Synthesis of biofunctional mesoporous silica particle conjugates and their cellular interactions
Mariam Hohagen
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium Naturwissenschaften: Chemie
Betreuer*in
Freddy Kleitz
DOI
10.25365/thesis.76474
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-24873.85301.945447-9
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Die Synthese und Funktionalisierung mesoporöser Siliciumdioxid-Nanopartikel (MSNs) ist in mehreren Bereichen der Forschung ein vielversprechendes Thema. Diese Materialien weisen interessante physikalisch-chemische Eigenschaften wie hohe Porosität, maßgeschneiderte Partikelgröße und -form, eine große Oberfläche die sich für mögliche Oberflächenchemie anbietet sowie gute Biokompatibilität auf. Es besteht jedoch immer noch ein großer Bedarf an der Weiterentwicklung von Biokonjugaten solcher Nanopartikel, insbesondere im Zusammenhang mit biologischen oder medizinischen Anwendungen und der Untersuchung ihrer physiologischen Auswirkungen, wie hier beschrieben. Das erste Teil beschreibt drei verschiedene Methoden zur Funktionalisierung dendritischer MSNs mit Tanninsäure, d. h. TANNylierung, entwickelt. Die TANNylierung wurde als Alternative zur klassischeren PEGylierung untersucht. PEGylierung wird durchgeführt, um einem Nanoträger Stealth-Eigenschaften zu verleihen. Die resultierenden TANNylierten Nanoträger zeigten gute physikochemische Eigenschaften (z.B. kolloidale Stabilität) und Biokompatibilität. Zusätzlich stimulierten sie die Stressreaktion des endoplasmatischen Retikulums (ER) in Darmzelllinien (HT29 und HCEC-1CT), was TANNylierung zu einer vielversprechenden Formulierung für therapeutische Anwendungen (z.B. Krebstherapie). Im zweiten Teil werden zwei unterschiedliche Strategien zum graften des Zuckers Mannose, d. h. MANNosylierung, beschrieben. Der Einfluss verschiedener chemischer Linker auf die Bakterienadhäsion und die Blasenzellinteraktion wurde untersucht. Die Zytotoxizität wurde getestet und die Expression von Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4) und Caveolin-1 in Gegenwart oder Abwesenheit einer simulierten Infektion mit bakteriellem LPS untersucht. Darüber hinaus wurde die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB durch MANNosylierung über gewisse Zeitabschnitte überwacht. Die Ergebnisse zeigten, dass MANNosylierung die bakterielle Adhäsion an den MSNs induziert und TLR4, Caveolin-1 und NF-κB in Blasenzellen signifikant beeinflusst. Im dritten Teil wird die Entwicklung zwei verschiedener Gallussäure (GA)-Konjugationsmethoden erläutert. Drei Osteosarkom-Zelllinien (U2-OS) NEO (unmodifizierte Kontrollzelllinie), hGAAP (überexprimiertes hGAAP) und Ct-mut (Mutante von hGAAP) wurden verwendet um, in vitro, das Potenzial des Materials freie Radikale abzufangen zu untersuchen sowie ihre Zellwachstum hemmende Fähigkeit zu testen, was diese Materialien zu interessanten Kandidaten für die weitere Krebsforschung macht. Das vierten Teil untersucht GA-Konjugationen mit unterschiedlichen Mengen an gegraften GA. Eine pH-abhängige Schwelleigenschaft der Gallussäure-konjugierten Struktur wurde durch Zeta-Potenzial-Titrationen im pH-Bereich von 2–10 sowie durch Release Tests in saurem (1,2) und basischem Bereich (7,4) nachgewiesen, unter Verwendung von Omeprazol (OMP), ein pH-empfindliches Modellarzneimittel. Durch zusätzliche Konjugation der Porenoberfläche mit einem hydrophoben Silan wurden die USP-Anforderungen der OMP-Freisetzung innerhalb der ersten 2 Stunden bei pH 1,2 unter 10 % erreicht. Darüber hinaus zeigte die GA-Konjugation eine gute Biokompatibilität und ein entzündungshemmendes Potenzial, nach IL-1β induzierte NF-κBAktivierung in Darmzelllinien (HCT116 und HCEC-1CT), was diese Materialien zu potenziellen Kandidaten für eine gastroprotektive entzündungshemmende Therapie macht: Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit die Synthese und Charakterisierung verschiedener Biokonjugate unter Verwendung von DMSNs als Träger durchgeführt und ihre potenziellen biomedizinischen Anwendungen untersucht. Zusammenfassend verdeutlicht diese Arbeit die entscheidende Rolle der Oberflächenfunktionalisierung und chemischen Modifikationen bei der Steuerung spezifischer physiologischer Reaktionen von mesoporösen Silika-Nanopartikeln (MSNs). Die angewandten Funktionalisierungsstrategien, einschließlich TANNylierung, MANNosylierung und Gallussäure (GA)-Konjugation, zeigten erhebliche Auswirkungen auf die physikochemischen Eigenschaften, Biokompatibilität und therapeutische Wirksamkeit von MSNs. Diese Modifikationen bewiesen ein erhebliches Potenzial zur Verbesserung der biomedizinischen Anwendbarkeit von Nanomaterialien durch die Verbesserung der kolloidalen Stabilität, die Induktion vorteilhafter zellulärer Reaktionen und die Optimierung von Wirkstofffreisetzungsprofilen. Die Ergebnisse unterstreichen die kritische Bedeutung des Oberflächendesigns bei der Entwicklung von MSN-basierten Biokonjugaten für gezielte medizinische Anwendungen.
Abstract
(Englisch)
The synthesis and functionalization of mesoporous silica nanoparticles (MSNs) have been a promising topic of research in multiple areas. These materials show interesting physicochemical properties such as high porosity, tailored particle size and shape, rich possible surface chemistry, and biocompatibility. However, there is still a great need for further development of bioconjugates of such nanoparticles, especially in the context of biological or medical applications, and the study of their physiological response, as described herein. In the first part, three different methods are developed for the functionalization of dendritic MSNs with tannic acid, i.e., TANNylation. TANNylation was studied as an alternative to the more classical PEGylation method, typically performed to endow stealth properties to a nanocarrier. The resulting TANNylated nanocarriers showed good physicochemical properties (e.g., colloidal stability), biocompatibility, and could stimulate endoplasmic reticulum (ER) stress response in intestinal cell lines (HT29 und HCEC-1CT), making TANNylation a promising formulation for therapeutic applications (e.g., cancer therapy). In the second part, two different strategies for grafting the sugar Mannose, i.e., MANNosylation are described. The impact of different chemical linkers on bacterial adhesion and bladder cell response was studied. Cytotoxicity was tested and the expression of Toll-like receptor 4 (TLR4) and caveolin-1, in the presence or absence of simulated infection with bacterial LPS was studied. Furthermore, activation of the transcription factor NF-κB due to MANNosylation was monitored over time. The findings proved that MANNosylation induced bacterial adhesion to the MSNs, and significantly affected TLR4, caveolin-1, and NF-κB in bladder cells. In the third part, two different gallic acid (GA) conjugation methods are realized. Three osteosarcoma cell lines (U2-OS) NEO (unmodified control cell line), hGAAP (overexpressed hGAAP), and Ct-mut (mutant of hGAAP) were used to study in vitro the potential of the material to scavenge free radical species as well as their ability to inhibit cell growth, making those materials interesting candidates for further anticancer research. In the fourth part of this thesis, the effects of GA conjugations with varying amounts of grafted GA were examined. Zeta potential titrations demonstrated a pH-responsive swelling of the gallic acid-conjugated structures across a pH range of 2 to 10. Additionally, release studies at pH values of 1.2 and 7.4 were conducted using omeprazole (OMP) as a pH-sensitive model drug. By further modifying the pore surfaces with hydrophobic silane, the USP requirements for OMP release within the first 2 hours at pH 1.2 were met, achieving release levels below 10 %. Moreover, GA conjugation exhibited good biocompatibility and anti-inflammatory potential by suppressing IL-1β-induced NF-κB activation in intestinal cell lines (HCT116 and HCEC-1CT). This indicates that GA-conjugated materials are promising candidates for gastroprotective anti-inflammatory therapy. In summary, this thesis elucidates the pivotal role of surface functionalization and chemical modifications in modulating specific physiological responses of mesoporous silica nanoparticles (MSNs). The functionalization strategies employed, including TANNylation, MANNosylation, and GA-conjugation, were shown to substantially impact the physicochemical properties, biocompatibility, and therapeutic efficacy of MSNs. These modifications demonstrated significant potential in enhancing the biomedical applicability of nanomaterials by improving colloidal stability, inducing beneficial cellular responses, and optimizing drug release profiles. The findings underscore the critical importance of surface engineering in developing MSN-based bioconjugates for targeted medical applications.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Chemie DMSN Bio-konjugation
Schlagwörter
(Englisch)
chemistry DMSN bio-conjugation
Autor*innen
Mariam Hohagen
Haupttitel (Englisch)
Synthesis of biofunctional mesoporous silica particle conjugates and their cellular interactions
Paralleltitel (Deutsch)
Synthese von biofunktionalen mesoporösen Silikapartikel-Konjugaten und deren zelluläre Interaktionen
Publikationsjahr
2024
Umfangsangabe
XIII, 210 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Nicola Hüsing ,
Katharina Pallitsch
Klassifikation
35 Chemie > 35.49 Anorganische Chemie. Sonstiges
AC Nummer
AC17277321
Utheses ID
71854
Studienkennzahl
UA | 796 | 605 | 419 |