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(Radio)synthesis of sedoheptulose derivatives
first experiences
Nikodemus Haberfellner
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Chemie
Betreuer*in
Markus Mitterhauser
Mitbetreuer*in
Theresa Balber
DOI
10.25365/thesis.76413
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-11561.21899.303155-4
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Ziele: Versuchsergebnisse mit 4-Desoxy-4-fluoro-D-sedoheptulose (4-FDS) haben gezeigt, dass dieses Kohlenhydrat von menschlichen Fibroblasten in das Zytosol aufgenommen wird. Nach einer Phosphorylierung durch das Enzym Sedoheptulosekinase (SHPK), ist der weitere enzymatische Abbau durch das Fluoratom im Kohlenhydrat nicht möglich. Dies würde 4-FDS zu einem interessanten Radiopharmazeutikum machen, um das Prinzip des „Metabolic Trapping“ anzuwenden. 4-FDS könnte Einblicke in die Rolle dieses Zuckers im Kohlenhydratstoffwechsels, insbesondere im Pentosephosphatweg, ermöglichen. Das Ziel dieser Arbeit ist die Synthese 4-[18F]-FDS. Ein weiteres Ziel ist die Erstellung einer Synthese einer Referenzverbindung von 4-FDS mit Schutzgruppen. Methoden: Das radioaktive [18F]Fluoridion wurde in einem Zyklotron durch eine 18O(p,n)18F Kernreaktion erzeugt. Das [18F]Fluoridion wurde auf einer Anionenaustauscherkartusche adsorbiert und mitttels einer Lösung aus Kryptofix 2.2.2 und Kaliumcarbonat eluiert. Das Restwasser wurde durch azeotrope Destillation entfernt. Für Testmarkierungsversuche wurde der Precursor 1,2,3,7-tetra-O-acetyl-5-O-benzoyl-4-O-trifluormethansulfonyl-D-glycero-α-D-lyxo-hept-2-ulopyranose wurde in Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid gelöst. Nach einem Aufreinigungsschritt, wurden mögliche Reaktionsbedingungen für die Entschützung von 4-[18F]FDS getestet. Zusätzlich wurde eine mehrstufige Synthese für eine Referenzverbindung der fluorierten und geschützten Sedoheptulose etabliert. Es wurde mittels Precursor und der 4-FDS Standardlösung eine Methode zur Charakterisierung der synthetisierten Verbindungen entwickelt. Ergebnisse: Bei der Radiofluorierung konnten Umsätze von bis zu 20 % erreicht werden. Eine vollständige Entschützung der radiomarkierten Sedoheptulose war unter den getesteten Reaktionsbedingungen nicht möglich. Die mehrstufige Synthese für die fluorierte und geschützte Sedoheptulose als Referenzverbindung führte nicht zum gewünschten Produkt. Schlussfolgerungen: [18F]4-FDS konnte bisher noch nicht erfolgreich synthetisiert werden. Die Bedingungen der Radiosynthese müssen noch optimiert werden, um höhere Umsätze zu erzielen und Reproduzierbarkeit zu gewährleisten. Zusätzlich müssen die Entschützungsbedingungen überarbeitet werden, um eine vollständige Entschützung zu erreichen. Erste Qualitätskontrollverfahren für die Syntheseprodukte wurden erstellt. Die Synthese der fluorierten und geschützten Referenzverbindung muss adaptiert werden, da die Fluorierungsreaktionen nicht zu dem gewünschten Reaktionsprodukt führten.
Abstract
(Englisch)
Background/Aim: Preliminary results of non-radiolabeled 4-desoxy-4-fluoro-D-sedoheptulose (4-FDS) have shown that the carbohydrate is internalized by human fibroblasts. After phosphorylation via sedoheptulose kinase (SHPK), the fluorine in the molecule should hinder further enzymatic degradation of the carbohydrate, which would make it an interesting radiopharmaceutical to apply the principle of metabolic trapping. The fluorinated sedoheptulose would allow insights into the role of rare carbohydrates in the pentose phosphate pathway in health and disease. The aim of this thesis is to prepare [18F]fluoride labeled 4-deoxy-4-fluoro-D-sedoheptulose (4-FDS). A second aim is the development of a synthesis for a reference compound of 4-FDS bearing protecting groups. Methods: The radioactive [18F]fluoride was produced in a cyclotron via 18O(p,n)18F reaction. The [18F]fluoride was trapped on an anion exchange cartridge and eluted with a solution of Kryptofix 2.2.2 and potassium carbonate. Residual water was removed via azeotropic distillation. The precursor 1,2,3,7-tetra-O-acetyl-5-O-benzoyl-4-O-trifluoromethanesulfonyl-D-glycero-α-D-lyxo-hept-2-ulopyranose was either dissolved in acetonitrile or N,N-dimethylformamide for small-scale radiolabeling test syntheses. After cartridge purification, reaction conditions towards the deprotection of the radiolabeled sedoheptulose were tested. A nine-step synthesis towards a reference compound of fluorinated and protected sedoheptulose was established. The precursor and a 4-FDS standard solution were used to develop a method for the characterization and analysis of the synthesized compounds. Results: The fluorination of the precursor was feasible with conversion rates up to 20%. No full deprotection of radiolabeled sedoheptulose could be achieved. The synthesis of fluorinated and protected intermediate as a reference compound did not lead to the desired product. Conclusions: [18F]4-FDS could not be synthesized successfully via the approaches chosen so far. The radiosynthesis needs to be optimized to ensure reproducibility of the radiofluorination and achieve full deprotection. Quality control procedures for the products were established. The synthesis of the reference compound needs to be adapted, since the fluorination reactions were not feasible under the chosen reaction conditions.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Sedoheptulose Radiosynthese Fluorierung
Schlagwörter
(Englisch)
Radiosynthesis Sedoheptulose Fluorination
Autor*innen
Nikodemus Haberfellner
Haupttitel (Englisch)
(Radio)synthesis of sedoheptulose derivatives
Hauptuntertitel (Englisch)
first experiences
Publikationsjahr
2024
Umfangsangabe
58 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Markus Mitterhauser
AC Nummer
AC17256462
Utheses ID
72286
Studienkennzahl
UA | 066 | 862 | |