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Modern perspectives in homologative chemistry with or without external C1-donor agents
Veronica Pillari
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium Naturwissenschaften (Lebenswissenschaften): Pharmazie
Betreuer*in
Vittorio Pace
DOI
10.25365/thesis.78539
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-22200.77699.788682-3
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
In dieser Dissertation werden innovative Methoden für die Synthese komplexer schwefelorganischer und spirozyklischer Verbindungen vorgestellt, wobei der Schwerpunkt auf der Überwindung langjähriger Herausforderungen bei Homologisierungsreaktionen und der Weiterentwicklung von Schwefel-Bor-Chemie liegt. Chemoselektiven Strategien, die sowohl für die synthetische als auch für die medizinische Chemie vielversprechend sind, sind Gegenstand den Forschung. Ein zentraler Bestandteil dieser Arbeit ist die Entwicklung einer zweistufigen Thiosulfonat-Homologisierungs-Nukleophil-Substitutionssequenz, die eine effiziente Synthese von unsymmetrischen Dithioacetalen ermöglicht. Chlormethyllithium wird dabei als Homologisierungsmittel verwendet, wobei hohe Ausbeuten (bis zu 93 %) bei breiter Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen beobachtet wurde. Die erfolgreiche Synthese von Oxothioacetalen (R1S - CH2 - OR2) erweitert diesen Ansatz, indem Lithiumhalogencarbanoide und externe Sauerstoffnukleophile unter optimierten Bedingungen eingesetzt werden. Mit diesem Verfahren wird eine hohe Chemoselektivität erreicht, die Kompatibilität mit verschiedenen Phenolen und Alkoholen nachgewiesen und der Anwendungsbereich von Schwefelelektrophilen erweitert. Eine bahnbrechende Studie befasst sich mit der Synthese α,β-ungesättigten Aldehyden durch Lithiumhalogencarbenoid-vermittelte nukleophile Addition, die die Umwandlung von Spiro-Epoxy-Oxindolen in α,β-ungesättigte Aldehyde über Meinwald-Umlagerung ermöglicht. Diese Arbeit umfasst umfangreiche mechanistische Studien, die die Rolle der Lithium-Carbenoide bei Epoxidierungs- und Zyklisierungsreaktionen aufzeigen. Darüber hinaus ermöglicht dieser chemoselektive Prozess den Aufbau von spirozyklischen Gerüsten, was eine Erweiterung der synthetischen Möglichkeiten für die Entwicklung bioaktiver Verbindungen, darstellt. Schließlich wird in dieser Arbeit die Möglichkeit untersucht, durch die Freisetzung von Methyleneinheiten aus dem gängigen Lösungsmittel Tetrahydrofuran mehrfache Homologisierungen zu erreichen. Obwohl kürzlich entwickelte Methoden die Einzel- oder Doppelhomologisierungen von Bor-Stickstoff- und Bor-Sauerstoff-Vorbindugen ermöglichen (d. h. Aza- und Oxa-Matteson-Prozesse), bietet die Behandlung eines Thiols mit THF in Gegenwart einer geeigneten Bor-zentrierten Lewis-Säure eine bequeme Vier-Kohlenstoff-Homologisierung, wodurch regiospezifisch ω-Hydroxythioether gebildet werden.
Abstract
(Englisch)
This doctoral thesis presents innovative methodologies for the synthesis of complex organosulfur and spirocyclic compounds, focusing on overcoming long-standing challenges in homologation reactions and advancing sulfur-boron chemistry. The research explores a range of chemoselective strategies, which hold significant promise for both synthetic and medicinal chemistry. A central component of this work is the development of a two-step thiosulfonate homologation-nucleophilic substitution sequence, which allows for the efficient synthesis of unsymmetrical dithioacetals. The method employs chloromethyl lithium as the homologating agent, achieving high yields (up to 93%) with broad functional group tolerance. The successful synthesis of oxothioacetals (R1S-CH₂-OR2) further extends this approach, utilizing lithium halocarbenoids and external oxygen nucleophiles under optimized conditions. This process achieves high chemoselectivity, demonstrating compatibility with various phenols and alcohols and expanding the scope of sulfur electrophiles. A groundbreaking study delves into the synthesis of α,β-unsaturated aldehydes, through lithium halocarbenoid-mediated nucleophilic addition, enabling the transformation of spiro-epoxy oxindoles into α,β-unsaturated aldehydes via Meinwald rearrangement. This work includes extensive mechanistic studies, revealing the role of lithium carbenoids in facilitating epoxidation and cyclization reactions. Moreover, this chemoselective process showcases the potential of spirocyclic frameworks in expanding synthetic possibilities for bioactive compound development. Lastly, this thesis explores the possibility to realize multiple homologative events through the release of methylene units from the common solvent tetrahydrofuran. Though recently developed methodologies enable the single or double homologations of boron-nitrogen and boron oxygen linchpins (i.e. aza- and oxa-Matteson processes), the treatment of a thiol with THF in the presence of a suitable boron-centered Lewis acid, offers a convenient four-carbon homologation, thus forming under genuine regiocontrol -hydroxythiolethers. Collectively, a challenging four-carbon homologation was accomplished without the aid of an external single carbon releasing agent.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Organische Chemie Metallorganische Chemie Homologationsreaktion Lithium-Carbenoide
Autor*innen
Veronica Pillari
Haupttitel (Englisch)
Modern perspectives in homologative chemistry with or without external C1-donor agents
Publikationsjahr
2025
Umfangsangabe
382 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Christoforos Kokotos ,
Elena Petricci
Klassifikation
35 Chemie > 35.60 Metallorganische Verbindungen
AC Nummer
AC17550436
Utheses ID
75378
Studienkennzahl
UA | 796 | 610 | 449 |