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Bridging computational and NMR approaches to unravel protein-ligand interactions
Aleksandra Laura Ptaszek
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium Naturwissenschaften: Chemie
Betreuer*innen
Robert Konrat ,
Pedro Alejandro Sánchez Murcia
DOI
10.25365/thesis.78418
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-10031.82006.885814-7
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Die Messungen der chemischen Verschiebungen in der Kernspinresonanzspektroskopie (NMR-Spektroskopie) ist die Grundlage für deren Anwendung in Chemie und Strukturbiologie. Als empfindliche Sonden der lokalen elektronischen Umgebung und Geometrie liefern sie wertvolle Einblicke in die Molekülstruktur und molekulare Wechselwirkungen. In Lösung erfasst die NMR ensemblegemittelte Informationen und eignet sich daher besonders für die Untersuchung dynamischer biologischer Systeme. Die Zuordnung experimenteller Beobachtungen zu strukturellen Modellen bleibt jedoch eine Herausforderung, die robuste rechnergestützte Ansätze erfordert. Die vorliegende Dissertation untersucht zwei rechnergestützte Strategien zur Berechnung chemischer Verschiebungen in biomolekularen Systemen: quantenchemische Methoden und datengesteuerte Ansätze. Der erste Ansatz zeigt, dass die $^1$H-NMR-chemischen Verschiebungen von protein-gebundenen Liganden als präzise Marker der unmittelbaren chemischen Umgebung an Protein-Ligand-Grenzflächen dienen können. Die Kreuzvalidierung der chemischen Verschiebungen, die mittels Quantenchemie in Kombination mit Molekulardynamik und experimentellen Daten berechnet wurden, ermöglicht die Verfeinerung von Röntgenstrukturen, wodurch eine verfeinerte Darstellung erhalten wird, die den Lösungsszustand des Komplexes besser widerspiegelt. Darüber hinaus wird der Ursprung der Veränderungen in den $^1$H-NMR-Signalen nach der Proteinbindung untersucht, wobei die Rolle schwacher Wechselwirkungen in einem Modell-Protein-Ligand-System näher betrachtet wird. Weiters wird in dieser Arbeit ein neues Programm, UCBShift 2.0, vorgestellt, ein auf maschinellem Lernen basierendes Modell zur Vorhersage chemischer Verschiebungen in Proteinen. Durch die Integration struktureller Merkmale, Sequenz- und Strukturausrichtung mit kuratierten experimentellen Daten verbessert UCBShift 2.0 die Genauigkeit der chemischen Verschiebungsvorhersage sowohl für das Rückgrat als auch für die Seitenketten und übertrifft bestehende Methoden. Mit seiner gesteigerten Vorhersagegenauigkeit hat UCBShift 2.0 das Potenzial, NMR-Signalzuordnungsprogramme zu automatisieren. Durch die Kombination experimenteller NMR-Daten mit fortgeschrittenen, computergestützten Techniken trägt diese Dissertation dazu bei, die Lücke zwischen statischen Strukturdaten und dem dynamischen Verhalten biomolekularer Systeme zu schließen und damit Fortschritte in der Strukturbiologie und Wirkstoffentwicklung zu unterstützen.
Abstract
(Englisch)
Nuclear magnetic resonance (NMR) chemical shifts are among the most fundamental observables in chemistry and structural biology. As sensitive probes of the local electronic environment and geometry, they provide valuable insights into molecular structure and interactions. In solution, NMR captures ensemble-averaged information, making it uniquely suited for studying dynamic biological systems. However, mapping experimental observations into structural models remains a bottleneck, requiring robust computational approaches. This thesis explores two computational strategies for calculating chemical shifts in biomolecular systems, including quantum chemistry and data-driven methods. The first approach shows that protein-bound ligand $^1$H NMR chemical shifts can serve as precise markers of the immediate chemical environment at protein-ligand interfaces. Cross-validation of chemical shifts calculated using quantum chemistry combined with molecular dynamics against experimental data allows for the refinement of X-ray structures, yielding a representation that better reflects the solution state of the complex. In addition, the origin of perturbations in $^1$H NMR signals upon protein binding is investigated, extending the study to the role of weak interactions in a model protein-ligand system. Furthermore, this work introduces UCBShift 2.0, a machine learning-based model for protein chemical shift prediction. By integrating structural features, sequence and structure alignment with curated experimental data, UCBShift 2.0 advances the accuracy of chemical shift prediction for both backbone and side chains, outperforming existing methods. With its enhanced predictive accuracy, UCBShift 2.0 has the potential to automate the NMR signal assignment. By combining experimental NMR data with advanced computational techniques, this thesis contributes to bridging the gap between static structural data and the dynamic behaviour of biomolecular systems, supporting advances in structural biology and drug discovery.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Computergestützte Chemie Strukturbiologie Kernspinresonanzspektroskopie Nicht-kovalente Interaktionen Protein-Liganden Interaktionen Quantenchemische Berechnungen Molekulardynamik Maschinelles Lernen
Schlagwörter
(Englisch)
Computational Chemistry Structural Biology NMR Spectroscopy Non-covalent Interactions Protein–Ligand Interactions Quantum Chemical Calculations Molecular Dynamics Machine Learning
Autor*innen
Aleksandra Laura Ptaszek 
Haupttitel (Englisch)
Bridging computational and NMR approaches to unravel protein-ligand interactions
Paralleltitel (Deutsch)
Verknüpfung von computergestützten und NMR-Methoden zur Aufklärung von Protein-Ligand-Wechselwirkungen
Publikationsjahr
2025
Umfangsangabe
ix, 157 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Stefan Boresch ,
Miquel Pons
AC Nummer
AC17534485
Utheses ID
75504
Studienkennzahl
UA | 796 | 605 | 419 |