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CYP27A1 driven metabolic control in macrophages regulates the tumor microenvironment

Lovro Davidovski

Art der Arbeit

Masterarbeit

Universität

Universität Wien

Fakultät

Zentrum für Molekulare Biologie

Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)

Masterstudium Molecular Microbiology, Microbial Ecology and Immunobiology

Betreuer*in

Thomas Weichhart

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DOI

10.25365/thesis.78373

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-27509.82204.223141-5

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Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Krebs ist nach wie vor eine globale Gesundheitsherausforderung und mit fast 10 Millionen Todesfällen im Jahr 2020 die zweithäufigste Todesursache weltweit. Obwohl Immuntherapien wie die Immun-Checkpoint-Blockade bei einigen Patientinnen und Patienten zu besseren Ergebnissen geführt haben, liegen die Ansprechraten bei soliden Tumoren selten über 40 %, was die entscheidende Rolle der Tumormikroumgebung (TMU) bei der Förderung des Krankheitsverlaufs und der Resistenz unterstreicht. Der Cholesterinmetabolit 27- Hydroxycholesterin (27-HC) hat sich kürzlich als kritischer Onkometabolit herausgestellt, der sowohl das Wachstum von Primärtumoren als auch von Metastasen fördert, indem er die Funktion der Immunzellen dämpft. Durch Einzelzell-RNA-Sequenzierung wurden tumorassoziierte Makrophagen als die vorherrschende nicht-maligne Quelle von CYP27A1 identifiziert, dem Enzym, das für die 27-HC-Synthese innerhalb der TMU verantwortlich ist. In dieser Arbeit untersuchen wir den Beitrag von Makrophagen-abgeleitetem CYP27A1 zur Tumorprogression anhand von Mausmodellen für Melanome und Darmkrebs. Wir haben Makrophagen-spezifische Knockout-Mäuse (Cyp27a1ΔCx3cr1-Cre) erzeugt, um CYP27A1 selektiv in myeloischen Zellen zu entfernen. In beiden Modellen zeigten Cyp27a1ΔCx3cr1-Cre Mäuse im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollen ein signifikant reduziertes Tumorvolumen und eine verlängerte Überlebenszeit. Die immunhistochemische Analyse von Tumorschnitten zeigte eine erhöhte Ansammlung von Lipidtröpfchen in Cyp27a1ΔCx3cr1-Cre Tumoren, was auf eine metabolische Umprogrammierung hindeutet. Ergänzende In-vitro Assays zeigten, dass CYP27A1-defiziente Makrophagen im Vergleich zu ihren Wildtyp-Gegenstücken eine erhöhte Phagozytose Fähigkeit aufweisen. Schließlich bestätigte die Analyse von menschlichen soliden Tumorgewebeproben die Aktivität von CYP27A1 in tumorassoziierten Makrophagen. Zusammengenommen belegen diese Ergebnisse, dass aus Makrophagen stammendes CYP27A1 durch metabolische Modulation eine wichtige Rolle bei der Förderung einer tumorfördernden Mikroumgebung spielt. Sie identifizieren außerdem die Hemmung von CYP27A1 als vielversprechende therapeutische Strategie zur Stärkung der Anti-Tumor-Immunität bei soliden Tumoren und unterstreichen damit die entscheidende Bedeutung des Cholesterinstoffwechsels innerhalb der TMU.

Abstract

(Englisch)

Cancer remains a global health challenge, ranking as the second leading cause of death worldwide with nearly 10 million fatalities in 2020. Although immunotherapies like immune checkpoint blockade have improved outcomes in some patients, response rates in solid tumors seldom exceed 40%, highlighting the pivotal role of the tumor microenvironment (TME) in driving disease progression and resistance. The cholesterol metabolite 27‑hydroxycholesterol (27‑HC) has recently emerged as a critical oncometabolite that fosters both primary and metastatic tumor growth by dampening immune cell function. Single‑cell RNA sequencing has identified tumor‑associated macrophages as the predominant non‑malignant source ofCYP27A1, the enzyme responsible for 27‑HC synthesis within the TME. In this thesis, we investigate the contribution of macrophage‑derived CYP27A1 to tumor progression using murine melanoma and colorectal cancer models. We generated macrophage‑specific knockout mice (Cyp27a1ΔCx3cr1‑Cre) to ablate CYP27A1 selectively in myeloid cells. In both models, Cyp27a1ΔCx3cr1‑Cre mice displayed significantly reduced tumor volumes and prolonged survival relative to wild‑type controls. Immunohistochemical analysis of tumor sections revealed increased lipid droplet accumulation in Cyp27a1ΔCx3cr1‑Cre tumors, indicative of metabolic reprogramming. Complementary in vitro assays showed that CYP27A1‑deficient macrophages exhibit enhanced phagocytic capacity compared to their wild‑type counterparts. Finally, analysis of human solid tumor specimens confirmed CYP27A1 activity within tumor‑associated macrophages. Collectively, these findings establish macrophage‑derived CYP27A1 as a key driver of a tumor‑promoting microenvironment through metabolic modulation. They also identify CYP27A1 inhibition as a promising therapeutic strategy to bolster anti‑tumor immunity in solid cancers, underscoring the critical importance of cholesterol metabolism within the TME.

Autor*innen

Lovro Davidovski

Haupttitel (Englisch)

CYP27A1 driven metabolic control in macrophages regulates the tumor microenvironment

Paralleltitel (Deutsch)

CYP27A1 gesteuerte Stoffwechselkontrolle in Makrophagen reguliert die Tumormikroumgebung

Publikationsjahr

2025

Umfangsangabe

62 Seiten : Illustrationen

Sprache

Englisch

Beurteiler*in

Thomas Weichhart

Klassifikation

44 Medizin > 44.45 Immunologie

AC Nummer

AC17531561

Utheses ID

75722

Studienkennzahl

UA | 066 | 830 | |

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