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Total synthesis of the antibiotic (+)-Branimycin
Stefan Marchart
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Betreuer*in
Johann Mulzer
DOI
10.25365/thesis.8419
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29344.02434.312065-5
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Die vorliegende Dissertation beschreibt die erste Totalsynthese von (+)–Branimycin.
Branimycin, ein Antibiotikum das aus dem Stamm Actinomycet GW 60/1571 isoliert wurde, ist Vertreter einer Familie neuartiger Makrolid-Antibiotika: den Nargenicinen. Es zeigt deutliche antimikrobielle Aktivität gegen Bacillus subtilis, Escherichia coli, Staphylococcus aureus und insbesondere gegen Streptomyces viridochromogenes. Die Struktur von Branimycin, welche ausschließlich mittels mehrdimensionaler NMR-Experimente ermittelt werden konnte, ist außergewöhnlich komplex, da 24 der 25 Kohlenstoffatome funktionalisiert und/oder stereogen sind.
Eine konvergente Synthesestrategie wurde verfolgt – mittels intramolekularer Epoxidöffnung im Zuge einer 1,2-Addition der polyketidischen Seitenkette an das cis-Dekalin Kernfragment sollte die 7,12-Etherbrücke aufgebaut werden.
In dieser Dissertation werden zwei verschiedene Zugänge zum Aufbau des hochfunktionalisierten cis-Dekalin Kerns beschrieben: Ausgehend von (-)–Chinasäure konnten alle chiralen Zentren ausschließlich unter Substratkontrolle in hohen Ausbeuten aufgebaut werden. Als Schlüsselschritte dienten hierzu zwei Claisen-Ireland Umlagerungen sowie eine ringschließende Metathese (RCM). Der zweite Zugang bediente sich einer intermolekularen Quinon-Diels-Alder Cycloaddition. Das cis-Dekalin Grundgerüst wurde hierbei bereits im ersten Syntheseschritt aufgebaut. Nach einer anti-selektiven SN2´-Alkylierung sowie einer regioselektiven allylischen Oxidation konnte das Produkt zum gewünschten vollständig funktionalisierten cis-Dekalinepoxid umgesetzt werden.
Mittels 1,2-Addition der lithiierten polyketidischen Seitenkette an das cis-Dekalinepoxid konnten erfolgreich in nur einem Syntheseschritt die beiden Hauptfragmente verbunden, sowie die 7,12-Etherbrücke aufgebaut werden. Nach zwei weiteren Syntheseschritten wurde stereoselektiv die C1,C2-Esterkomponente über eine 1,4-Addition eingeführt. Die nach wenigen weiteren Transformationen erhaltene Seco-Säure wurde erfolgreich in ein sehr gespanntes, eine trans-Doppelbindung beinhaltendes neungliedriges Lakton überführt, durch darauffolgende Abspaltung der Schutzgruppen wurde (+)–Branimycin erhalten.
Mit dem erfolgreichen Abschluß dieser Totalsynthese konnte die vorgeschlagene Struktur von Branimycin bestätigt, als auch dessen Absolutkonfiguration bestimmt werden.
Abstract
(Englisch)
This Ph.D. thesis describes the first total synthesis of (+)–branimycin.
Branimycin, produced by Actinomycete GW 60/1571 is a member of a new family of macrolide antibiotics known as the nargenicins. It exhibits activity against Bacillus subtilis, Escherichia coli, Staphylococcus aureus and in particular against Streptomyces viridochromogenes. The structure of branimycin, which was elucidated by multidimensional NMR experiments only, is unusually complex, as 24 out of the 25 carbon atoms are either functionalized and/or stereogenic.
We planned a convergent approach towards branimycin – formation of the diaxial 7,12-ether bridge should be accomplished via an intramolecular epoxide opening in the course of a 1,2-addition of the polyketide side chain to the cis-decalin nucleus. In this thesis, the densely functionalized cis-fused decalin core was accessed by the following two synthetic strategies: Starting from (-)–quinic acid all chiral centers were established via purely substrate controlled transformations applying a high yielding Claisen-Ireland rearrangement – RCM protocol. Furthermore an intermolecular quinone based Diels-Alder cycloaddition was used to establish the cis-decalin carbon framework right at the beginning. Anti-selective SN2´-alkylation and regioselective allylic oxidation provided the desired substitution pattern.
By successive coupling of the cis-decalin nucleus with the lithiated side chain, the remote stereochemistry of the macrolide ring and the oxa-bridge of the nucleus could be incorporated in only one synthetic step. After several synthetic transformations the two-carbon ester portion of the branimycin macrolid system was introduced via a stereoselective 1,4-addition. Further synthetic manipulations culminated in the closure of the highly strained nine-membered lactone ring containing the internal trans-double bond, followed by the final global deprotection.
In addition, the proposed structure was validated and the absolute stereochemistry could be determined.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
total synthesis cis-decalin polyketides natural product antibiotic quinic acid 1,2-addition macrolactonization
Schlagwörter
(Deutsch)
Totalsynthese cis-Dekalin Polyketide Naturstoff Antibiotikum Chinasäure 1,2-Addition Makrolaktonisierung
Autor*innen
Stefan Marchart
Haupttitel (Englisch)
Total synthesis of the antibiotic (+)-Branimycin
Paralleltitel (Deutsch)
Totalsynthese des Antibiotikums (+)-Branimycin
Publikationsjahr
2010
Umfangsangabe
168 S. : Ill.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Thomas Rosenau ,
Michael Widhalm
AC Nummer
AC08104633
Utheses ID
7588
Studienkennzahl
UA | 091 | 419 | |