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The analysis of the different allosteric pathways in mGIRK2wv and mGIRK2wt
Janka Müller
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Pharmazie
Betreuer*in
Anna Weinzinger
DOI
10.25365/thesis.78623
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-15403.17460.522023-1
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
G-Protein-gesteuerte einwärts gleichrichtende Kaliumkanäle (GIRK) sind wichtige Regulatoren der elektrischen Erregbarkeit im Herzen und im Gehirn, wo sie langsame hemmende postsynaptische Potenziale erzeugen. Eine gestörte Funktion des GIRK-Kanals wird mit verschiedenen pathophysiologischen Zuständen in Verbindung gebracht, die häufig auf Mutationen zurückzuführen sind, welche die Gating-Mechanismen verändern oder die Ionenselektivität unterbrechen. Das Keppen-Lubinsky-Syndrom (KPLBS) ist eine seltene neurologische Entwicklungsstörung, die durch dominante Mutationen im KCNJ6-Gen verursacht wird, das für die GIRK2-Untereinheit kodiert. Eine Mutation im Selektivitätsfilter (G156S) wurde im Weaver-Mausmodell untersucht, die zu einem konstitutiv aktiven, nichtselektiven Kanal führt, der nicht auf G-Protein-Signalisierung reagiert und die Permeation von Nicht-Kalium-Ionen ermöglicht. Molekulardynamiksimulationen in Kombination mit elektrophysiologischen Experimenten haben eine allosterische Verbindung zwischen dem Selektivitätsfilter und der Gβγ-Bindungsstelle aufgedeckt, was darauf hindeutet, dass eine Störung dieser Kopplung dem mutanten Phänotyp zugrunde liegt. Um die allosterischen Pfade, die Wildtyp- (mGIRK2wt) und mutierte (mGIRK2wv) GIRK2-Kanäle unterscheiden, weiter zu untersuchen, wendet diese Studie das get Residue Interaction Energies and Networks (gRINN) Framework an, um Residues zu identifizieren, die für die Kanaldynamik, -funktion und regulierung entscheidend sind. Die Analyse der Betweenness- und Closeness-Zentralität zeigte keinen eindeutigen Unterschied zwischen mGIRK2wv und mGIRK2wt, jedoch ergab die Analyse der kürzesten Pfade eine Kooperation in den Kommunikationspfaden zwischen benachbarten mGIRK2wt-Untereinheiten, die in mGIRK2wv aufgehoben ist. Wir vermuten, dass diese geschwächte Zusammenarbeit der Untereinheiten die Ursache für die gestörte Kanalaktivität im G156S Weaver-Mausmodell sein könnte. Es sind jedoch weitere Experimente erforderlich, um diese Hypothese zu bestätigen.
Abstract
(Englisch)
G protein-gated inwardly rectifying potassium (GIRK) channels are key regulators of electrical excitability in the heart and brain, where they generate slow inhibitory postsynaptic potentials. Aberrant GIRK channel function has been implicated in various pathophysiological conditions, often arising from mutations that alter gating mechanisms or ion selectivity. Keppen-Lubinsky syndrome (KPLBS) is a rare neurodevelopmental disorder caused by dominant mutations in the KCNJ6 gene, which encodes the GIRK2 subunit. A corresponding mutation in the selectivity filter (G156S) has been studied in the weaver mouse model that results in a constitutively active, non-selective channel that is unresponsive to G protein signaling and allows the permeation of non-potassium ions. Molecular dynamics simulations combined with electrophysiological experiments have revealed an allosteric connection between the selectivity filter and the Gβγ-binding site, suggesting that disruption of this coupling underlies the mutant phenotype. To further investigate the allosteric pathways distinguishing wild-type (mGIRK2wt) and mutant (mGIRK2wv) GIRK2 channels, this study applies the get Residue Interaction Energies and Networks (gRINN) framework to identify residues critical for channel dynamics, function, and regulation. The analysis of betweenness and closeness centrality showed no clear difference between mGIRK2wv and mGIRK2wt, however shortest pathway analysis revealed a cooperation in communication pathways between adjacent mGIRK2wt subunits that is abolished in mGIRK2wv. We propose that this weakened subunit cooperation may underlie the aberrant channel activity observed in the G156S weaver mouse model. However further experiments are required to confirm this hypothesis.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
GIRK GIRK2 G-protein gekoppelt Kaliumkanal G156S Mutation Selektivitätsfilter
Autor*innen
Janka Müller
Haupttitel (Englisch)
The analysis of the different allosteric pathways in mGIRK2wv and mGIRK2wt
Paralleltitel (Deutsch)
Die Analyse der unterschiedlichen allosterischen Signalwege in mGIRK2wv und mGIRK2wt
Publikationsjahr
2025
Umfangsangabe
VIII, 47 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Anna Weinzinger
Klassifikationen
42 Biologie > 42.12 Biophysik ,
44 Medizin > 44.40 Pharmazie. Pharmazeutika
AC Nummer
AC17563923
Utheses ID
76218
Studienkennzahl
UA | 066 | 605 | |