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Direct antigen presentation by medullary thymic epithelial cells is essential for CD4 T cell tolerance
Maria Hinterberger
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Ludger Klein
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29866.15463.748970-4
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Medulläre thymische Epithelzellen (mTEC) spielen eine wichtige Rolle für die Entstehung zentraler Toleranz, da sie gewebsspezifische Antigene exprimieren. Die Relevanz direkter Antigenpräsentation, im Gegensatz zur ausschließlichen Produktion von Antigenen durch mTEC, ist undurchsichtig.
Diese Arbeit beschreibt die Generierung einer Transgenen Maus (C2TAkd), die eine „Designer miRNA“ gegen C2TA, den Hauptregulator von MHCII, spezifisch in mTEC exprimiert. Der gewebsspezifische und effiziente Knockdown von C2TA konnte in mTEC, nicht jedoch in anderen thymischen Stromazellen detektiert werden. In C2TAkd Tieren fanden wir eine vergrößerte CD4+ einfach positive T-Zell Population, die CD4+ Zellen mit autoreaktivem Potential enthielt, was wahrscheinlich auf einen Defekt in der negativen Selektion zurückzuführen ist. Des weiteren führte die Inhibierung von MHCII in mTEC in mehreren Mausmodellen, in denen ein von mTEC produziertes Antigen zusammen mit einem T-Zell Rezeptor spezifisch für das Antigen exprimiert wurde, zu einer Verminderung der negativen Selektion. Diese Beobachtung konnte in An- und Abwesenheit von Dendritischen Zellen (DC) gemacht werden. Darüber hinaus konnten wir in den T-Zell Rezeptor transgenen Modellen mit verminderter Antigenpräsentation durch mTEC eine Verschiebung von negativer Selektion Richtung Induktion von regulatorischen T-Zellen (Treg) feststellen. Dies ist ein starker Hinweis darauf, dass die Entwicklung von Treg auf einem Aviditätsmodell beruht.
Wir vertreten die These, dass mTEC eine zweifache Funktion in der Toleranzinduktion von CD4+ T-Zellen innehaben, als Antigenreservoir und als Antigen präsentierende Zellen.
Abstract
(Englisch)
Medullary thymic epithelial cells (mTEC) play an essential role in the establishment of central tolerance as they express rare, otherwise tissue-restricted antigens. The overall contribution of direct antigen presentation by mTEC as opposed to mere provision of antigens, however, remains to be established.
Here, we generated a transgenic mouse (C2TAkd) expressing a “designer miRNA” against C2TA, the master regulator of MHCII, specifically in mTEC. Tissue-specific and efficient knock-down of C2TA was observed in mTEC, but not in other thymic stromal cell types. In C2TAkd mice the polyclonal CD4+ single positive compartment was enlarged and CD4+ thymocytes were self-reactive in vitro, presumably due to impaired negative selection. In several TCR transgenic models of tolerance to mTEC-derived self-antigens diminished negative selection was observed when interfering with antigen presentation by mTEC, irrespective of whether potentially cross-presenting dendritic cells (DC) were present or not. In addition we found that reduced antigen presentation by mTEC shifted the mode of tolerance from negative selection towards regulatory T cell (Treg) development which is in support of an avidity model of Treg induction.
Taken together we propose a dual function for mTEC in CD4+ T cell tolerance as antigen reservoir and as antigen presenting cells.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Thymus tolerance induction regulatory T cells negative selection medullary thymic epithelial cells tissue-speciffic knock-down
Schlagwörter
(Deutsch)
Thymus Toleranzinduktion regulatorische T-Zellen negative Selektion medulläre thymische Epithelzellen gewebsspezifischer Knock-down
Autor*innen
Maria Hinterberger
Haupttitel (Englisch)
Direct antigen presentation by medullary thymic epithelial cells is essential for CD4 T cell tolerance
Publikationsjahr
2009
Umfangsangabe
102 S.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Meinrad Busslinger ,
Bruno Kyewski
Klassifikationen
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie ,
42 Biologie > 42.20 Genetik
AC Nummer
AC08108578
Utheses ID
7630
Studienkennzahl
UA | 091 | 441 | |