Detailansicht
The immunomodulatory role of A20 in EGFR-mutant lung adenocarcinoma
Max Albert Schwab
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Molecular Biology
Betreuer*in
Emilio Casanova
DOI
10.25365/thesis.78668
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-25942.32187.485313-0
Link zu u:search
(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Lungenkrebs ist weltweit die häufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle. Chronische Entzündungen stehen in engem Zusammenhang mit der Tumorbildung in der Lunge, insbesondere beim bronchialen Adenokarzinom (LUAD), der häufigsten Art des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC). Tumornekrosefaktor-alpha- induziertes Protein 3 (TNFAIP3), auch bekannt als A20, ist ein negativer Regulator des pro-inflammatorischen Nuklearfaktor-Kappa-B (NF-κB) Signalwegs. A20 erwies sich kürzlich als ein wirksamer Tumorsuppressor in Kirsten-Rat-Sarkom-Virus (KRAS)-mutiertem LUAD. Der Verlust von A20, der häufig bei LUAD-Tumoren beobachtet wird, begünstigt die Immunflucht und führt damit zu einer geringeren Überlebensrate bei KRAS-mutierten Lungentumoren, erhöht aber auch die Anfälligkeit für anti-programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) Therapie. Die Rolle von A20 bei Lungenkrebs mit einer EGFR-Mutation (epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor), dem zweithäufigsten onkogenen Treiber bei LUAD, bleibt jedoch unklar. In dieser Arbeit werden die Funktionen von A20 in der EGFR-getriebenen LUAD-Tumorgenese untersucht, um sein Potenzial als prognostischen Marker für die Immuntherapie zu bewerten. Anhand von genetisch modifizierten Mausmodellen zeigen wir, dass der tumorintrinsische Verlust von A20 in immunogenen EGFR-mutierten Tumoren zu einer geringeren Tumorlast und einer verbesserten Überlebensrate führt, dem entgegengesetzten Phänotyp, der zuvor bei KRAS-mutierten LUAD beobachtet wurde. Angesichts des bekannten immunmodulatorischen Potenzials von A20 untersuchten wir die Auswirkungen von A20 auf die Infiltration von Immunzellen in Tumoren und stellten fest, dass A20-defiziente Tumoren 18 Wochen nach Tumorinitiation eine Zunahme der T-Zell- und eine Abnahme der Makrophageninfiltration aufweisen. Außerdem zeigten RNA-Sequenzierungsdaten eine Hochregulierung von Genen in A20-defizienten LUAD, die mit der T-Zell-Aktivität in Verbindung stehen. Zusätzlich zeigten humane EGFR-mutierte LUAD-Zellen eine verstärkte Aktivierung des Signaltransduktors und Transkriptionsaktivators 1 (STAT1) sowie eine verringerte Proliferation und Sensitivität gegenüber dem Tyrosinkinasehemmer (TKI) Osimertinib nach A20-Verlust. Diese Ergebnisse betonen die Doppelfunktion von A20 bei Lungenkrebs als Tumorsuppressor oder Onkogen, abhängig vom onkogenen Treiber, und legen nahe, dass die A20-Aktivität die Wirksamkeit der Immuntherapie bei EGFR-mutiertem LUAD beeinflussen könnte.
Abstract
(Englisch)
Lung cancer is the leading cause of cancer-related deaths worldwide. Chronic inflammation is highly associated with lung tumorigenesis, particularly in lung adenocarcinoma (LUAD), the most common subtype of non-small cell lung cancer (NSCLC). Tumor necrosis factor alpha-induced protein 3 (TNFAIP3), commonly known as A20, is a negative feedback regulator of the pro-inflammatory nuclear factor kappa B (NF-κB pathway). A20 was recently shown to be a potent tumor suppressor in Kirsten rat sarcoma virus (KRAS)-mutant LUAD. Loss of A20, frequently observed in LUAD tumors, promotes immune escape and hence reduced survival in KRAS- mutant lung tumors, but also makes them more susceptible to anti-programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) therapy. However, the role of A20 in epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutant lung cancer, the second most common oncogenic driver in LUAD, remains unclear. This thesis investigates the functions of A20 in EGFR-driven LUAD tumorigenesis, to assess its potential as a prognostic marker for immunotherapy. By using genetically engineered mouse models, we demonstrate that tumor-intrinsic loss of A20 in immunogenic EGFR-mutant tumors leads to a reduced tumor burden and improved survival, opposite to the phenotype previously observed in KRAS-mutant LUAD. Given its known immunomodulatory potential, we investigated the impact of A20 in modulating tumor immune cell infiltration, revealing that A20- deficient tumors show an increase in T cell and decrease in macrophage infiltration 18 weeks post tumor initiation. Furthermore, RNA sequencing data revealed an upregulation of genes associated with T cell migration and activation in A20-deficient LUAD cells. Additionally, human EGFR-mutant LUAD cells exhibited increased signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) activation and reduced proliferation and sensitivity to the tyrosine kinase inhibitor (TKI) osimertinib upon loss of A20. These findings underscore the dual role of A20 in lung cancer as a tumor suppressor or oncogene, dependent on the oncogenic driver, and suggest that A20 activity may influence the efficacy of immunotherapy in EGFR-mutant LUAD.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Krebs Lungenkrebs Bronchiales Adenokarzinom Entzündung Tumormikroumgebung A20 EGFR
Schlagwörter
(Englisch)
Cancer Lung cancer Lung adenocarcinoma Inflammation Tumor microenvironment A20 EGFR
Autor*innen
Max Albert Schwab
Haupttitel (Englisch)
The immunomodulatory role of A20 in EGFR-mutant lung adenocarcinoma
Publikationsjahr
2025
Umfangsangabe
81 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Emilio Casanova
Klassifikationen
44 Medizin > 44.45 Immunologie ,
44 Medizin > 44.81 Onkologie
AC Nummer
AC17568691
Utheses ID
76379
Studienkennzahl
UA | 066 | 865 | |