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Toxicity predictions of biological drugs
Abir Omran
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium Naturwissenschaften (Lebenswissenschaften): Pharmazie
Betreuer*in
Gerhard Ecker
DOI
10.25365/thesis.79101
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-15699.33355.734414-7
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Biologische Arzneimittel sind große und komplexe Moleküle, die erfolgreich Krankheiten behandelt haben, die früher als schwer therapierbar galten. Mit dem anhaltenden Wachstum biologischer Arzneimittel steigt der Bedarf, ihre Nebenwirkungen besser zu verstehen und rechnergestützte Werkzeuge zur Bewertung ihrer Toxizität zu entwickeln. Ziel dieser Arbeit war es, die Vorhersage der Toxizität biologischer Arzneimittel zu untersuchen, indem Daten aus verfügbaren Datenbanken genutzt, analysiert und verschiedene Methoden zur Beschreibung dieser Makromoleküle für den Einsatz im maschinellen Lernen getestet wurden. Die Arbeit umfasst drei Studien, die sich alle auf die Toxizität biologischer Arzneimittel konzentrieren. Studie 1 präsentiert ein interaktives Dashboard, das Nebenwirkungsdaten basierend auf den „Preferred Terms“ der MedDRA-Terminologie verwendet und diese auf die anderen hierarchischen Ebenen abbildet. Dies ermöglicht es den Nutzer:innen, die Daten auf vier verschiedenen Ebenen – präklinisch, klinisch und nach Markteinführung – zu analysieren. Studie 2 untersucht die Landschaft der Nebenwirkungen, basierend auf Nebenwirkungen, die als unerwünschte Ereignisse (Adverse Events, AEs) und unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Adverse Drug Reactions, ADRs) bei therapeutischen monoklonalen Antikörpern (mAbs) gemeldet wurden. Zusätzlich wurde Neutropenie als Anwendungsfall betrachtet, um die mangelnde Übereinstimmung zwischen Tiermodellen und menschlichen Ergebnissen bei der Vorhersage von Neutropenie aufzuzeigen. Die Ergebnisse zeigten außerdem, dass Neutropenie, wenn sie als AE gemeldet wurde, allein durch die therapeutischen Informationen des Arzneimittels besser vorhergesagt werden konnte als mit Tierdaten. Die letzte Studie, Studie 3, untersucht die Vorhersage der Immunogenität durch den Einsatz verschiedener Repräsentationsformen und Methoden des maschinellen Lernens. Die Ergebnisse zeigten, dass das einfachste Repräsentationsformat in Kombination mit einem Random-Forest-Algorithmus die beste Gesamtleistung erzielte.
Abstract
(Englisch)
Biological drugs are large and complex molecules that have successfully treated diseases once considered challenging. With the continued growth of biological drugs, the need to understand their side effects and to develop computational tools to better assess their toxicity is increasing. The main aim of this thesis was to explore the toxicity prediction of biological drugs by utilizing data from available databases, analyzing the data, and investigating different ways to describe these macromolecules for machine learning. The thesis consists of three studies, all of which focus on the toxicity of biological drugs. Study 1 presents an interactive dashboard that utilizes side effect data based on Preferred Terms (PTs) from the MedDRA terminology and maps it to the other hierarchical terms. This enables the user to analyze the data across four different levels for preclinical, clinical, and post-marketing data. Study 2 investigates the side effect landscape based on side effects reported as adverse events (AEs) and adverse drug reactions (ADRs) for therapeutic mAbs. Additionally, Study 2 focused on neutropenia as a use case, highlighting the lack of concordance between animal models and human outcomes in predicting neutropenia. The findings also showed that, by simply using the therapeutical information of the drug, neutropenia reported as an AE was more predictable than when using animal data. The final study, Study 3, explores the prediction of immunogenicity by testing different representations and machine learning methods. The result showed that the simplest representation format, combined with a random forest algorithm, resulted in the best overall performance.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Adverse Events Adverse Drug Reactions therapeutischen monoklonalen Antikörpern Biologische Arzneimittel Immunogenität
Autor*innen
Abir Omran
Haupttitel (Englisch)
Toxicity predictions of biological drugs
Publikationsjahr
2025
Umfangsangabe
65 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Maria Letizia Barreca ,
Dusanka Janezic
Klassifikation
30 Naturwissenschaften allgemein > 30.03 Methoden und Techniken in den Naturwissenschaften
AC Nummer
AC17623485
Utheses ID
76570
Studienkennzahl
UA | 796 | 610 | 449 |