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Synthesis of indole derivatives as novel indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors
Susanne Moroder
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Christian Noe
DOI
10.25365/thesis.8496
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29915.52942.218069-4
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Das immunsuppressive Enzym Indoleamine 2,3-dioxygenase, das eine Schlüsselfunktion im Tryptophan- Metabolismus einnimmt, wird seit geraumer Zeit mit Immuntoleranz gegenüber Tumorgewebe in Verbindung gebracht. Es wird in einigen
Krebsarten überexprimiert und ist im Stande, durch lokalen Tryptophan-Abbau und die Akkumulierung der dadurch entstandenen cytotoxischen Metaboliten, die Proliferation der T-Zellen zu unterbinden und somit eine Immunantwort
zu unterdrücken. Dieser Toleranzzustand verhindert zusätzlich eine erfolgreiche medikamentöse Therapie.
Sowohl natürliche als auch synthetische Substanzen wurden als Hemmstoffe für das neu etablierte Zielmolekül entdeckt und entwickelt. Bisher wurden nur zwei davon direkt am Tumorgewebe getestet: 1-Methyl-tryptophan und Methyl-thiohydantoin-tryptophan. Tatsächlich zeigten beide in Kombination mit Paclitaxel eine signifikante Tumorregression.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, neue Derivate von Methyl-thiohydantoin-tryptophan zu synthetisieren und sie sogleich auf ihre Enzym-Wirkung zu untersuchen. Die Syntheseprodukte zeigten jedoch eine geringere Inhibitionsaktivität am isolierten humanen IDO als ihre Muttersubstanz.
Abstract
(Englisch)
The immunomodulatory indoleamine 2,3-dioxygenase, a key enzyme of the tryptophan catabolism, is strongly connected to tumoural immune tolerance due to overexpression in certain tumours. Local depletion of the essential amino acid and the accumulation of cytotoxic tryptophan-derived metabolites induce an arrest of T-cell proliferation and suppress the immune response. This immune escaping state prevents an efficient immunotherapy as well.
Natural just as synthetic compounds have been identified and developed for the novel drug target. Until now, only two of them have been assayed on tumour cells: 1-Methyl-tryptophan and Methyl-thiohydantoin-tryptophan. Both revealed,
administered in combination with paclitaxel, a significant tumour regression.
With the intent to develop novel small-molecule IDO inhibitors, we synthesized new derivatives based on Methyl-thiohydantoin-tryptophan scaffold. However, subsequently performed enzyme assay on human IDO displayed minor inhibitor activity as the parent substance.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
indoleamine 2,3-dioxygenase tumoural immune tolerance Methyl-thiohydantoin-tryptophan
Schlagwörter
(Deutsch)
Indoleamine 2,3-dioxygenase Immuntoleranz Methyl-thiohydantoin-tryptophan
Autor*innen
Susanne Moroder
Haupttitel (Englisch)
Synthesis of indole derivatives as novel indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors
Paralleltitel (Deutsch)
Synthese von Indol-Derivaten als neue Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) -Inhibitoren
Publikationsjahr
2010
Umfangsangabe
VI, 29, 34 S. : graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Christian Noe
Klassifikation
35 Chemie > 35.52 Präparative Organische Chemie
AC Nummer
AC08023038
Utheses ID
7660
Studienkennzahl
UA | 449 | | |